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科学家发现抗生素是影响肠道菌群平衡的关键机制

浏览: 发布日期:2018-08-14

随着肠道微生物的研究愈发受到重视,它的概念和作用也逐渐“飞入寻常百姓家”,为大家所了解。无论是研究人员还是科普人士都会提醒大家,“肠道微生物的平衡和稳态很重要,我们要保护肠道内有益的微生物” “要少用抗生素,会伤害肠道微生物,导致菌群失调”。这么多忠告,记住了结论的同时,你想知道为什么吗?今天,我们就要“知其然也知其所以然”。

  加州大学戴维斯分校医学院的Andreas Bäumler教授带领团队完成此项试验。我们的肠道通常是缺少氧气的,有很多厌氧微生物生活在其中,比如丁酸梭菌,它们量大而又活跃,避免一些可以致病的肠杆菌科细菌过度繁殖,像大名鼎鼎的大肠杆菌和沙门氏菌。而且还可以消化我们吃掉的食物,产生一些有益的代谢物丁酸盐。

丁酸盐是由一系列丁酸盐产生菌产生的,如丁酸梭菌,具有抗炎和免疫调节功能,这些丁酸盐产生菌是严格的厌氧菌,也是肠道菌群中的重要功能类群。有科学家认为,它们会成为治疗炎症性肠病的新“药物”。

丁酸梭菌

这些厌氧细菌是如何全面压制肠杆菌科细菌的呢?主要是通过限制硝酸盐和氧气的产生。因为大肠杆菌和沙门氏菌等肠杆菌科细菌都是兼性厌氧菌,它们在无氧和有氧的环境下均可以生长,不过在无氧环境下它们只能维持基本的繁殖,无法壮大家族,而有氧环境则更可以让它们繁殖能力猛增。

不过氧气含量增加对于有益肠道的厌氧细菌来说就很不友好了,它们难以在这样的环境中存活。这就带来了一个问题,有益的厌氧细菌会减少,而肠杆菌科细菌会大量繁殖,这是肠道内稳态失调的一个标志。

研究人员发现,丁酸盐可能正是硝酸盐产生的“克星”,它的存在让肠杆菌科细菌失去了氧气来源,不能大量繁殖。

接下来,研究人员使用链霉素处理了野生型小鼠,链霉素是一类非常常用的抗生素,可以用来治疗结核病。它的处理显著减少了小鼠肠道细菌的数量,尤其是梭菌纲细菌,其中包含许多丁酸盐产生菌。意料之中的,丁酸盐的水平出现了明显的下降,NOS2的表达则上升了,同时硝酸盐的利用率也增加了。而且,他们发现一个受到PPAR-γ正调控的基因表达出现了下调,当给这些小鼠使用罗格列酮时,它的表达又得到了恢复,硝酸盐的产生和利用也得到了抑制。

在肠炎小鼠模型中,使用链霉素减少了丁酸盐产生菌,PPAR-γ信号通路被抑制,小鼠肠腔中氧气和氧气利用率增加。但是他们发现了一个很有意思的事情,不使用抗生素杀死丁酸盐产生菌,而只单单抑制PPAR-γ时产生的氧气是少于使用抗生素的,这是为什么呢?

研究人员想,问题可能出在了丁酸盐这里,包括它在内的短链脂肪酸对肠道中免疫细胞的成熟起着重要作用,尤其是调节性T细胞,它起着抑制促炎症反应的作用,过去的研究也显示,抗生素的使用会减少调节性T细胞的量。于是研究人员进行了实验,果然,用链霉素处理后,调节性T细胞的量减少到了原来正常值的1/3!

接下来,研究人员又验证了单独缺少调节性T细胞时,产生的氧气同样是相对较少的,而只有它和PPAR-γ同时被抑制,才能达到足够的氧气含量。

这说明,丁酸盐不仅作用于肠道上皮细胞,免疫细胞也同样受到它的调节,共同维护肠道中的缺氧状态,创造适合有益菌生长繁殖的环境。