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肠道微生态改变在炎症性肠病中的作用

浏览: 发布日期:2018-08-14

炎症性肠病( IBD )是一种慢性肠道炎症性疾病,主要包括溃疡性结肠炎( UC )和克罗恩病( CD ),其病因和发病机制尚未明确。 目前认为 IBD 的病因为肠道微环境(肠道菌群)、宿主遗传易感性和黏膜免疫因素三者间的相互作用。 近年来,随着微生态学的发展,肠道菌群与 IBD 发病的关系日益受到关注。本文就 IBD 时肠道菌群的变化、肠道微生态改变对 IBD 的影响以及微生态制剂对 IBD 的治疗作用作一综述。

肠道微生态

正常肠道菌群分布特征
正常生理状态下,人体肠道内含有近 500 种细菌。 成人肠道菌群主要分布于结肠和末端小肠, 有多达 10 13 个不同类型、不同含量的细菌,菌体总量占体质量的 1/60~1/50 。肠道菌群的分布和数量与肠道内 pH 值密切相关。 近端小肠pH 值从 5.5 至 7.0 不等,至末端回肠逐渐升至 6.5~7.5 ,从回肠至盲肠降至 5.5~7.5 ,右半结肠和直肠升至 6.1~7.5。 上段小肠中绝大多数为需氧菌和革兰阴性菌;回盲部细菌密集,以厌氧菌占优势,如拟杆菌、双歧杆菌、真菌、乳酸菌、梭状芽孢杆菌;结肠中厌氧菌数量更多,浓度为 10 11 ~10 12 CFU/g,优势菌为拟杆菌、双歧杆菌和真菌,革兰阴性球菌、梭状芽孢杆菌、肠球菌、肠杆菌等亦较常见 。回盲部和结肠细菌增多的原因为这些部位的 pH 值趋于中性,肠液流量少,肠蠕动减慢。

IBD时肠道菌群的
虽然迄今尚未发现特异的细菌与 IBD 的发病相关,亦未发现 IBD 时有特征性的肠道菌群变化, 但 IBD 患者粪便菌群的组成确与健康个体存在差异, 故普遍认为肠道细菌在 IBD 的发病机制中起有重要作用, 可能是参与 IBD 发病的始动和持续因素 。 IBD 动物模型研究亦发现,一些潜在有害的肠道微生物以及肠道菌群失调与 IBD 的发病有一定关系,给予广谱抗生素对 IBD 有一定治疗作用 。 用于研究的动物如肠道内无菌,则往往不能诱发结肠炎模型,提示了肠道菌群在 IBD 动物模型中的重要性。Swidsinski 等应用 16S rRNA 基因序列分析技术分析了 305 例肠道炎症患者和 40 名对照者的结肠镜活检标本,发现肠道炎症患者黏膜细菌含量显著高于对照者,以 CD 患者为著。 Darfeuille-Michaud 等检测了 63 例 CD 患者和 16例非 IBD 对照者的回肠标本,发现 21.7% 的 CD 慢性病变可检出致病性黏附侵袭性大肠杆菌, 而对照者仅 6.2% 检出此细菌。Seksik 等应用定量斑点印迹杂交和温度梯度凝胶电泳技术,发现活动期和静止期结肠 CD 患者结肠黏膜黏附有大量大肠杆菌,且侵入黏膜深层。 Sanderson 等应用聚合酶链反应( PCR)技术检测了 40 例 CD 患者、 23 例 UC 患者和 40例非 IBD 对照者的手术肠标本, 结果显示 65% 的 CD 、 4.3%的 UC 和 12.5% 的对照者检出副结核分枝杆菌特异性 IS900序列。肠道细菌基因间重复序列(enterobacterial repetitiveintergenic consensus, ERIC)是一段长度为 126 bp 的反向重复序列,该序列高度保守,且染色体定位具有特异性, ERIC-PCR扩增产物大小在 50~3000 bp 之间, 每种菌株均存在数目不等的特异性电泳条带,各特异性扩增条带能重复、稳定地出现,可用于区别不同种类的细菌或同种细菌的不同菌株。 由于 ERIC 主要存在于肠道细菌中,其他细菌基因组中很少有ERIC ,因此可作为肠道菌群的分子标记。UC 患者与正常对照者的肠道菌群 ERIC-PCR 指纹图谱分析显示两者肠道中的优势菌群种类有一定差异, UC 组优势菌群种类较少,可能存在较单一的优势细菌。总的来说,大肠杆菌、耶尔森菌、空肠弯曲菌等可诱发IBD ; IBD 患者肠腔内乳酸杆菌、双歧杆菌、消化链球菌数量明显减少,致病性或潜在致病性细菌增多。Maggio-Price 等 [13]发现胆螺杆菌( H. bilis )可诱导多药耐药缺陷小鼠发生结肠炎,而肝螺杆菌( H. hepaticus )可延迟结肠炎的发生。

肠道微生态改变对IBD的影响
肠道细菌可有力影响和改变肠黏膜免疫功能,同时 IBD时炎症最常发生且最为严重的回盲部和结肠部恰为细菌密度最高的区域, 提示肠道微生态的改变与 IBD 的发病密切相关。 一般认为在 IBD 的发病中,肠道菌群是作为一个整体而非某种单一细菌在起作用。 虽然各种结肠炎动物模型的发病类型和机制各有其特点, 但共同点为肠道黏膜炎症的发生依赖于肠道细菌的存在和菌群失调。
生理状态下的肠道微生态系统是一个复杂的细菌生态系统,肠道菌群之间相互依存、相互制约,保持着稳定的比例,并按一定顺序定植于肠壁,达到稳定的微生态平衡,对宿主具有生物屏障作用。 肠内细菌分布呈明显的纵轴性,细菌与肠黏膜或结合,或黏附,或嵌合,组成有一定规律的膜菌群形成菌膜屏障结构,能阻止病原微生物过度生长,限制其黏附于肠黏膜。 正常肠道菌群中的部分细菌具有潜在致病性,可产生毒素等有害物质,引起炎症反应等病变。 肠道有益菌与有害菌之间的动态平衡极易被打破, 多种病理因素和治疗干预均可破坏肠道微生态系统, 导致肠道菌群比例、数量、种类、位置发生改变,引起肠道菌群紊乱,致病菌过度生长。 过度生长的细菌可通过细菌蛋白酶等直接破坏肠上皮细胞微绒毛膜蛋白,或改变肠上皮细胞的生化反应,使微绒毛受损甚至消失。 过度生长的细菌还可产生各种毒素以及其他代谢产物,抑制肠上皮细胞的蛋白质合成,从而损伤肠黏膜屏障,甚至引起肠道炎症反应。 肠黏膜屏障功能改变可引起细菌易位, 使寄生于肠道内的微生物及其毒素越过肠黏膜屏障大量侵入正常情况下无菌的肠壁和肠外组织,如肠壁浆膜、肠系膜淋巴结、门静脉以及远处器官,引发肠源性全身感染,触发全身性炎症反应综合征( SIRS )甚至多器官功能障碍综合征( MODS )。
目前研究认为肠道细菌可能通过以下一种或多种途径参与了 IBD 的发病: ① 菌群失调使肠道内致病菌增多,致病菌分泌的肠毒素使肠黏膜通透性增高, 分泌的免疫抑制性蛋白可致黏膜免疫失调;增多的致病菌还可直接侵袭、损伤肠上皮细胞,破坏肠黏膜屏障。 ② 肠黏膜屏障功能缺陷,通透性增高,使肠腔内的抗原、内毒素等促炎物质进入肠黏膜固有层,诱发异常免疫反应;肠黏膜通透性增高还可致肠道细菌及其产物易位,细菌产物进入肠肝循环,进一步损伤肠黏膜屏障。 ③ 肠道免疫功能异常,肠黏膜免疫系统对已发生变化的肠道菌群不能耐受。 ④ 肠道正常细菌的种类、数量和功能发生改变,影响肠上皮细胞能量代谢,导致上皮细胞受损,诱发肠道炎症反应。 ⑤ 某种特异性致病菌感染。

微生态制剂对IBD的治疗作用
根据肠道微生态制剂用于 IBD 的治疗可取得一定疗效,亦能推断肠道微生态的改变与 IBD 之间存在密切关联。制备益生菌制剂的原料常源自人体,无致病性,能抵抗胃酸和肠道内消化酶的消化作用,能黏附于肠黏膜表面,通过抑制细菌黏附、易位或产生抗菌物质以拮抗致病菌,具有调节免疫应答、下调异常免疫反应、纠正菌群失调、稳定肠黏膜屏障与上皮间的紧密连接以恢复黏膜屏障、 改善黏膜通透性、抑制促炎因子表达等作用。
益生菌制剂的制备主要基于多种乳酸菌和双歧杆菌,还常含有大肠杆菌、肠球菌、酵母菌等非致病菌。 Schultz 等报道, 大肠杆菌 Nissle 1917 能抑制致病性大肠杆菌对肠黏膜的黏附和侵袭,可预防 UC 和 CD 复发,具有治疗 IBD 的潜力。 乳杆菌 GG 对 UC 的缓解有效。 Zocco 等的研究中, 187例静止期 UC 患者随机接受乳杆菌 GG 18×10 9 /d 、 美沙拉秦2400 mg/d 或两者联合治疗, 结果显示乳杆菌 GG 控制 UC复发的作用与美沙拉秦相比无明显差异, 但在延长复发时间方面似更为有效。 Rautava 等的研究显示,于配方乳中添加乳杆菌 GG 和双歧杆菌 lactis Bb-12 ,可使婴儿血清可溶性CD14 产生增加,导致特异性 IgA 抗体反应。 Braat 等的研究发现,予 CD 患者服用鼠李糖乳杆菌 2 周可诱导 T 细胞反应性降低,表现为 1 型和 2 型辅助性 T 细胞反应减弱,未见免疫调节细胞因子表达上调, 证实了益生菌治疗 IBD 的有效性。 Shiba 等发现婴儿双歧杆菌 1222在体外可显著抑制对 IBD 有潜在致病性的普通拟杆菌生长, 将此种双歧杆菌导入已有普通拟杆菌的小鼠模型体内, 可使小鼠对普通拟杆菌的体液免疫反应显著降低。 Guslandi 等予25例激素治疗无效的轻至中度 UC 患者在美沙拉秦维持治疗期间加用酵母菌 boulardii 250 mg tid 4周,17例患者达到临床缓解并经内镜检查证实,提示了酵母菌治疗 UC 的有效性。
然而, 目前临床研究结果基本不支持益生菌可有效治疗 CD。最近 Van Gossum 等的多中心随机对照临床试验显示,70例CD患者于回盲部切除术后随机分成两组,分别给予乳杆菌 johnsonii 1010 CFU/d 和安慰剂治疗, 12 周后两组复发率分别为 21% 和 15% ,差异无统计学意义,两组间内镜评分亦无明显差异。 因此关于益生菌对 IBD 的治疗效应,尚有待进一步观察和评估。

结语
无论是从分子生物学、动物模型,还是从微生态制剂治疗 IBD 有效的角度, 都可发现 IBD 患者的肠道菌群成分和分布发生改变,与健康对照者有很大区别,包括细菌数量增加,乳酸杆菌和双歧杆菌比例减低,表明肠道细菌在 IBD 的发病中起有重要作用。究竟是某种特异性细菌还是某组细菌引发了 IBD ,尚有待进一步研究。 一般认为在 IBD 的发病中,肠道菌群是作为一个整体起作用的。 益生菌制剂可有效调节IBD 患者肠道菌群中有益菌与有害菌之间的平衡,安全、无不良反应,已成为治疗 IBD 尤其是 UC 的辅助疗法之一。