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揭秘人类肠道微生物组的进化演变奥秘

浏览: 发布日期:2018-08-13
 
 
肠道微生物在人类生物学和疾病中起着重要的作用。虽然研究者已经做了很多工作来探索其多样性,但是要对我们的微生物组有一个充分的理解,需要从进化的角度出发。在这篇综述中,我们将人类微生物组置于人类近缘和远缘动物的微生物背景下,讨论产生宿主特异性微生物组配置的潜在机制以及破坏这些配置的后果。最后,我们提出了一个人类肠道微生物更广泛的系统发育视角,这有利于理解人类-微生物组相互作用的机制。

进化背景下的微生物组
 我们正处于理解人类微生物组的变革之中。十年前,很少有人知道人体不同部位的微生物有哪些,它们是如何聚集到不同复杂层次的部位,以及它们与其他物种中的微生物组是如何关联的。近些年来,DNA采集和序列数据分析方面的技术进步使这些问题便于理解。令人吃惊的是,微生物组的各个方面与人类的很多疾病相关,一些以微生物为中心的干预措施在特殊疾病的治疗上有非常明显的治疗效果,如复发性艰难梭菌感染。更广泛地说,这些数据使得越来越多的人关注微生物与生物学基础元素以及生态学之间的关联。鉴于人们迫切想把人类微生物的知识应用到医学、法医等领域,微生物测序数据的实际应用变得越来越重要,但是,正如在生物学的许多其他领域一样,对这些模式和过程的真正理解需要进化的观点
我们将重点放在肠道微生物组上(因为对于人群或其他物种的其他身体部位,只有极少的比较数据可用)。我们将人类肠道微生物组置于不同饮食、生活方式和环境暴露的不同现代人群的进化背景之中,并将哺乳动物肠道微生物群体的进化模式联系起来,以解决几个关键问题:人类微生物组与我们的进化祖先相比是怎样的?这些模式是否与微生物组伴随宿主共同进化的假设一致?如果是这样,在微生物组中进化的是什么,如何进化的,是否对人类健康有影响?
为了解决这些问题,我们首先描述了人类肠道微生物及其内容。然后,我们将这些信息放在我们近缘属(灵长类动物)、远缘属(其他哺乳动物)的背景中。然后我们讨论修改特异性微生物组以及一些机制的后果。最后,我们指出了微生物组学研究的方向:更好地考虑宿主、微生物和它们的共生关系的进化特性,从而改善我们对微生物的潜在生物学以及它对人类、动物健康实践应用的认识。
 
人类微生物组的全球多样性
人体消化道由三个器官组成,即胃,小肠和大肠,但大多数人类微生物组的研究集中在通过粪便解析大肠微生物组上。大肠微生物组拥有人体器官内或表面最大的微生物生物量。与小肠中的108个细胞相比,每毫升大肠内容纳大约1011个微生物细胞。
放大到单个个体的微生物组,通过细胞培养和细胞分离技术,预估每个人的肠道中有150到400个菌种。通常,这些菌种大部分属于拟杆菌属、厚壁菌门、放线菌门和变形菌门。每个菌种的相对比例在个体之间,甚至在一个人的生命过程中都有很大的差异。尽管每个人的微生物都是独特的,但是当我们检查全球人群的微生物时,出现了一些趋势。我们所了解的微生物组大部分来自高度工业化和发达国家(“西化”)的人群,包括医学微生物组研究和微生物组调查,如美国的人类微生物组计划和欧洲的MetaHIT。然而,西方的微生物组从成型至今与非西方的微生物组有所不同。 
首先,西方人微生物组比非西方人微生物组的菌种类别少15%至30%。一种观点是“消失的微生物”假说,认为工业化的技术和文化的变化导致“微生物消失”。评估这个假设的一个方法是研究古生菌DNA。
其次,西方人微生物组缺乏非西方人微生物组中始终存在的某些特定菌种,最突出的例子是密螺旋体菌属,这种细菌出现在许多非西方人口的粪便中,这些非西方人和西方人有不同的生活方式,包括打猎、采集、农耕等。
最后,在西方人和非西方人的微生物组间,常见菌种门类的相对丰度会变化。西方人微生物组通常含有大量的拟杆菌属,而非西方人微生物组通常含有大量的厚壁菌和变形菌。总之,这些研究指出:没有单一的"人类微生物组",而是一个我们共生微生物组所假设的一个更广泛的一个配置。
鉴于这一观察,出现了两个关键问题。首先,为什么两个群体之间存在这些差异?一个解释指向文化和环境因素。在不同文化和环境之间下,饮食明显不同。一般来说,在非西方人饮食中,纤维含量高,糖、脂肪、肉类较少,这些因素促进了肠道微生物的丰度的增加。而在西方人饮食中,卫生和药物方面的差异可能会对肠道微生物的丰度造成影响,包括接触动物和其他脓毒性的环境、过度使用抗生素等。另一方面,部分微生物可能随着人类在全球范围内的扩张而分化开来。例如,幽门螺杆菌的现代分布与已知的人类迁徙是相一致的。
第二个问题是:人群之间的这些差异是否重要?食物的种类以及我们生活环境的差异是否大于我们的预期,比较人类的微生物组与近缘的进化亲属(非人类的灵长类动物)对于回答这个问题是非常有用的。
 
与人类祖先的肠道微生物组最接近:非人类的灵长类动物
尽管有进化的相关性,但很少有研究系统地比较人类和非人类的灵长类动物的肠道微生物。直接比较灵长类动物和人类的微生物组,可以深入了解在整个进化过程中,哪些因素影响了我们的微生物组。现有的数据表明,与我们最近的有共同祖先的非洲猿类相比,人类有较低的肠道微生物组多样性、拟杆菌相对丰度增加、甲烷杆菌和纤维细菌的相对丰度减少。许多这些特性都与在其他哺乳动物食肉性相关联,这表明人类朝向食肉性的转移过程中伴随着肠道微生物的改变。与大猩猩相比,人类肠道微生物组成似乎与祖先的有所不同。人类进化的历史和微生物组的变化是潜在相关的,其中包括熟食、农耕的出现、以及生理的变化。
群体和进化背景下的肠道微生物分布。(a)不同人群的微生物组是彼此不同的,特别是在美国的工业化人口和像马拉维人(Malawians)或亚马逊的瓜希沃人(Guahibo)、亚诺玛米人(Yanomami)等偏远非工业化人口之间。(b)在更大的灵长类谱系背景下,人类个体之间差异变得更小,并且可以看到人类与非人类灵长类动物的圈养群体之间的联系。放大到包括其他脊椎动物谱系,这种差异被进一步缩小,因为宿主物种和生活方式特征之间的深层进化差异对肠道菌群的影响变得明显。
人类菌群的差异与其他非人类灵长类动物类似。人类群体间的差异通常归因于饮食。类似地,非人类灵长类动物的肠道微生物组的变化是为了响应宿主栖息地和季节的变化,这种影响很容易关联到饮食空间和时间的变化,反映了宿主的系统发育关系,即所谓的系统共生,人类微生物组也表现出系统共生的特点。在灵长类动物中,人类微生物组成与猴子和猿最为相似,与其他灵长类动物和狐猴的肠道微生物有所不同。尽管如此,对非人类灵长类群体进行更广泛的抽样将有助于确定人类微生物组的变化范围是否与非人类灵长类动物的变化范围相似,以及系统共生的模式是否真的对宿主环境有不同的抵抗力。这些数据将提供如下的视角:人类生理和环境的特征是否导致了特定的肠道微生物组特征,以及非人类灵长类动物是否是一个理解饮食转化及其对人类进化历史上微生物组影响的模型。
在这个意义上,对圈养的灵长类动物进行人为饮食控制的研究,有益于理解人类的饮食转变。包括我们自己在内的几项研究发现,与野生对照组相比,圈养的灵长类动物的饮食多样性较低,纤维含量较低。这反映了在人类进化过程中逐渐过渡到低纤维饮食的过程,以及现代西方人和非西方人饮食的鲜明对比。一项研究报告显示,低纤维的食物被提供给吼猴和白臀叶猴,结果导致肠道微生物群落的人性化,其特征是微生物多样性的丧失。
然而,即使在低纤维饮食的情况下,相对西方人微生物,吼猴和白臀叶猴的微生物组更类似于非西方人微生物组,这表明在考虑特定的微生物分类时,在人类和非人类灵长类动物之间的宿主饮食和肠道菌群的关系是不同的。我们研究比较了在高纤维饮食和低纤维饮食情况下人与长尾黑颚猴的肠道微生物组,结果相似。低纤维饮食的圈养动物中拟杆菌属相对丰度较低,而普氏菌属相对丰度较高。这些数据表明密切相关的微生物分类群可能已经进化为编码人和非人类灵长类动物微不同代谢功能的微生物。鉴于灵长类动物微生物组之间的整体相似性,针对这些相关但对比鲜明的谱系进行更详细的基因组和功能鉴定,为理解人类菌群的整体功能,以及其组成成份的进化是如何影响人类健康提供了独特的机会。
 
远缘祖先背景下的人类肠道微生物组:哺乳动物
灵长类动物微生物组组间饮食和系统发育之间的联系,显示了脊椎动物肠道微生物群落多样性的更大模式,这通过观察在哺乳动物中饮食转变和微生物的变化来证明。过渡到草食性似乎对微生物组的影响特别大。独立进化成草食性宿主的哺乳动物,其微生物组相似。另外,丰度不同的草食性和肉食性微生物之间的一些相同基因和代谢通路也在人类从素食转变为杂食饮食的相应的方向上迅速转变。有趣的是,食虫也与哺乳动物微生物群落某种程度的趋同有关。
主要饮食的转变不可避免地与许多其他生理变化相关,无论是与饮食本身有关还是与饮食本身无关,仅仅是因为系统发生的非独立性造成的。因此,将这些变化解释为饮食结构化了微生物的证据可能过于简单化。许多哺乳动物的肠道微生物组,与通常的饮食趋同模式相反。熊猫虽然是食草动物,但它们的肠道微生物与它们的食肉性和杂食性家族相似,在功能基因和生态动力学方面与其他食草动物差别很大。
我们的研究表明,须鲸尽管完全是动物饮食,但宿主的微生物分类和功能基因与前肠发酵的食草动物(如反刍动物的复胃)有相似之处。蝙蝠已经进化出许多种饮食的种类,包括食肉、食血、食虫等,调查揭示了饮食和微生物组的相互冲突的模式。在物种内部,饮食对微生物组的影响可以独立于其他因素进行评估。在比较分析中,这些影响必须在肠道形态学的改变背景下理解。值得注意的是,鲸鱼和熊猫都保留了与它们的近亲相似的肠道形态,它们反映了微生物组的相似性。因此,饮食、系统发育和微生物组之间的关系并不总是简单的。
宿主-微生物组的相互作用可以影响健康。微生态失衡和许多不良的健康结果有关,包括肥胖,哮喘和某些癌症。然而,不良健康结果并不足以证明微生物组和宿主的协同进化。微生物组可能会影响生命多个阶段宿主的健康,通过生殖年限或降低繁殖力来影响微生物的生存。在婴儿期,微生物从不可消化的牛奶成份中提取能量,增加养分的获取。在童年期间,一个稳定的微生物组织可以防止致命病原体的侵袭。在成年期,微生物组可能通过改变营养或引起疾病来影响繁殖力。最后,微生物组可能对寿命很重要。
 
改变物种特异性微生物的后果
在群落相似性和单个微生物谱系层面上,哺乳动物肠道微生物清楚地显示了哺乳动物进化史的印迹。这些关系会导致什么样的结果?什么时候会影响健康结果,以及这些结果何时与进化适应性有关?“微生物”是进化的吗?
微生物组同时多样化(进化)后果的非适应性模型。第一步:宿主谱系进化为允许肠道微生物存在但需要过滤的过滤器,允许不同的微生物在肠道中定殖。第二步:微生物的一个子集(黑色轮廓)特异化为宿主的谱系。由于宿主基因产生了特定的生态位漂移,特殊的微生物也随之产生。第三步:同时多样化的微生物变成了环境的刺激物,作为发育的条件,减少了对宿主基因组基本过程的限制。宿主基因组的突变在这些微生物存在时是中性的,但在它们缺失时是有害的。例如,信号Y需要一个重要的宿主编码分子X。
 X是由微生物产物Z引出。在某些点,宿主基因组中的突变导致X的功能丧失,当存在微生物编码的Z时,X的功能是中性的。第四步:共同多样化的微生物缺失时,不管X还是Z都不会给Y发信号,进而导致宿主适应性的降低。
越来越多的证据表明共同的进化历史对宿主和微生物都很重要。尽管无菌小鼠可以定殖一些其他环境的特定细菌,但和供体物种关系密切的微生物能更有效的定殖。此外,宿主特异性本身会影响宿主:移植人的甚至大鼠的肠道微生物到小鼠上,不能发育成成熟的肠道免疫系统。与具有自身微生物组的小鼠相比,其免受感染的保护作用较小。在多种小鼠的相关物种中移植的肠道微生物显示出与宿主和供体之间进化距离相关的生理学效应。宿主特异性影响脊椎动物某些特定微生物谱系的定殖动力学,包括乳酸菌属、分段的丝状菌(具有强效免疫调节活性)。
进化历史和对哺乳动物宿主影响之间的相关性也出现在人类和菌种的广泛调查中,尽管在这些数据集中正式研究共生系统模式的方法仍处于初级阶段。幽门螺旋杆菌(在不同基因型的宿主上引起不同严重程度的胃病症状)长期以来被认为与人类线粒体谱系共同多样化(codiversify ),其方式与协同进化过程或谱系特异性适应相一致。在最近一篇关于哺乳动物肠道微生物群中饮食和系统发育相关信号的研究中,许多最紧密共同多样化的微生物谱系也与人类数据集中的炎症性肠病相关,这表明这种共同多样化模式本身可能是寻找与人类健康相关微生物的一个很有用的工具。这些共同多样化的谱系使得最近的“卫生假说”的候选菌种更加清晰。该假说假设微生物的免疫刺激与许多慢性疾病状态有因果关系,并且转换效率的差异加上抗生素使用的增加是一个危险因素。
 
物种特异性微生物组的机制
正如我们已经表明的那样,扰乱物种特异性微生物组会导致不良的健康后果。阐释决定这些微生物组组成的机制是微生物治疗开发的一个关键先决条件。微生物组组成的的两大机制是传输和过滤。
个体微生物谱系的物种特异性是通过宿主物种内微生物的限制传输而产生的。灵长类动物和哺乳动物的某些细菌谱系更广泛地显示了这些模式。两种可能的传输类型:垂直传播和水平传播具有不同的进化意义。垂直传输:微生物从父母直接传递给后代,水平传输:微生物水平传输(不是父母传给后代)。当宿主种群分化时,严格的垂直传输会导致共生关系的形成,从而导致长期演化时间尺度上宿主-微生物关系的稳定性。这种效应在细胞内微生物上较显著。这些亲密的相互作用导致共生体和宿主之间的协同进化,在共生体基因组中留下共同的特征,包括减小的基因组大小。虽然哺乳动物缺乏细胞内微生物的传播,但细胞外的垂直传播通过食粪等机制发生。在人类中,母亲在出生和哺乳期间将微生物传输到后代。
水平传输降低了宿主-微生物关系的进化保真度。垂直遗传倾向于在生命的早期发生(当被传输的微生物容易在后代建立菌群作为主要的定殖微生物时)。晚年传输的微生物很难永久融入稳定的复杂群落社区。水平转移也发生在物种之间,以均质化他们的微生物组。微生物通过食粪、社会互动、和同居等方式在水平方向扩展。
微生物组通过宿主的微生物过滤来进行物种特异性配置。LourensBaasBecking在微生物生态学上创造了一种持久的——即使错误的——零假设的模式:“一切无处不在,但环境是选择的”,即使这种模式并不是普遍真实的,但它为接触寄主生态系统的无数环境微生物提供了一个有用的框架。两个过程导致宿主微生物组的微生物过滤:微生物间的竞争和栖息地的筛选。肠道微生物组的共生和代谢模型化的系统发育模式表明栖息地的筛选比直接的竞争在微生物组成上发挥的作用更大。
肠道中栖息地过滤有哪些因素?营养物质的可用性可能起着关键的作用,宿主饮食在肠道微生物上有很大的影响。其它许多物理和化学因素对于不同的物种有所不同,包括消化器官的类型、消化道长度、蠕动速度,pH值,氧水平,免疫系统和宿主衍生分子。
遗传方法帮助我们了解哪些宿主因素影响微生物组成。无论是通过传输或过滤机制,宿主遗传学在一定程度上决定了肠道微生物组的组成,许多常见肠道微生物的丰度在人类群体中是并行遗传的,包括克里斯滕森菌科、甲烷短杆菌属和梭狀芽胞桿菌。在这种情况下遗传力不一定是从母亲到后代的垂直遗传。相反,个体间的遗传变异与肠道微生物的相互关系归因于微生物的传输和过滤。双胞胎的遗传力研究由垂直传播控制,因为同卵和异卵双胞胎之间的垂直传播速率并不被认为是不同的。在这些研究中遗传力模式可能是由像过滤这样的过程产生的。在这种情况下,过滤可能在宿主生物化学和物理因素如肠道pH、蠕动速率、代谢物浓度和IgA水平下驱动,这些因素在个体中以可遗传的方式变化。尽管目前的样本量不足,但全基因组关联的微生物组学研究将精确描述宿主的代谢通路和过程,这些通路和过程可能在微生物过滤上有重要的作用。迄今为止,这些研究将免疫和饮食/营养相关的基因视为微生物组成的重要调节器。
微生物组的不同部分可能具有不同的动力学,使我们解决在进化过程中传输和过滤竞争效应的问题更加复杂化。即使肠道微生物群落的相似性和宿主系统共生模式下的进化历史能精确对应,就像类人猿已经证明的那样,通过系统发生的相关因素(如肠道形态)来进行环境过滤,进而确定可能通过的群落成员。而其他个体通过共同多样化模式追踪宿主自身的系统发育。系统地将肠道微生物自身的系统遗传信息纳入比较数据集,可以很好地揭示不同宿主因素对微生物组的影响。如果我们能识别出进化过程中肠道微生物组成员在宿主健康上扮演的角色联系起来的一般模式,那么系统遗传信息可能是鉴定和干预健康相关的微生物的一个有用工具。
 
微生物医学——开放性问题
 人类与周围和体内的微生物和谐共处,并各自从最近的共同祖先分化。通过了解这些分化下的特征和机制,我们应该能够对“是什么使得人类是一个微生物的人类”这一观点有一个全面的认识,以及哪些成员与人类健康相关。尽管微生物组之间以及微生物与宿主之间相互作用的复杂性是一个巨大的挑战,但更为协调和有预见性的理论框架对于系统微生物学的进步是必不可少的。具体而言,应用系统发育和群体遗传学方法来研究微生物组中自然选择的目标和效应,将使我们能够更加准确地模拟这种内部微生物生态系统的配置和功能。我们现在准备解决几个关于人类肠道微生物组进化的突出问题,并将这些信息用于医学研究。
首先,肠道中哪个类群显示出很大的物种特异性,维持这种关系的机制是什么。通过鸟枪法宏基因组学能够观察微生物组菌种水平上的变化。对表型或环境收敛的宿主物种进行广泛抽样(如夜间活动、高海拔等),将使过滤因子的评估和系统发育分离开来。剔除这些影响是与医学微生物研究相关的,因为采集模式可能影响我们微生物靶向治疗的方式。
其次,我们能否为宿主—微生物的相互作用建立一个模型框架,以告知我们关于肠道内和世代之间关于微生物动力学的基线假设?群体遗传学理论在定义进化研究中的期望方面起着关键作用,包括宿主-病原体相互作用。此外,群体遗传学框架更广泛地评估了特定有机体的遗传特性对生态系统的影响。或许可以借鉴这些方法,来建立宿主—微生物进化过程模型。
最后,多大程度上是适应导致的共同多样化模式,以及在何种程度上可以用中性过程来解释。这通常意味着人类和他们的微生物已经适应了彼此,扰乱这种关系会导致疾病。有证据表明在少数情况下存在非中性的过程。
当我们向前迈进时,将这些工具和知识带入医学微生物组研究中,采用一种进化的医学方法,可以阐明微生态失衡的机制,并使我们能够利用潜在的微生物组来改