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肠道菌群与营养物质代谢的研究进展

浏览: 发布日期:2018-07-03
肠道菌群与营养物质代谢的研究进展 
 
01
肠道菌群概述
 
动物肠道可为多种微生物提供良好的生活环境,研究发现在动物肠道中存在约500种细菌,总数量高达1014个。肠道菌群是微生物多种群有机整体,肠道微生物与宿主共同构成了一个相对稳定的内环境,互利共生。研究发现,肠道菌群的平衡有利于提高动物免疫力,保证动物体的健康。初生动物的肠道处于无菌状态,之后细菌可从动物口、鼻和肛门进入到动物体消化道内,2 h便可从其肠道内检测到肠球菌、链球菌和葡萄球菌等需氧菌的存在。日粮、环境、生理状态、遗传因素等均可影响动物肠道微生物的组成及数量,鸡大约在出生40 d后肠道菌群达到稳定状态,人大约在出生1 年后肠道微生态环境趋于稳定。动物肠道菌群可促进宿主对营养物质(维生素、氨基酸、短链脂肪酸等)的消化、吸收和利用,并能够抑制有害菌增长,阻止病原菌、致病菌的入侵,增强宿主免疫功能。
 
 
不同种类动物的肠道微生物与相同动物不同肠道部位的微生物组成及数量均存在差异性。43日龄健康仔猪肠道内的优势菌群以乳杆菌、肠球菌和梭菌等厌氧或兼性厌氧菌为主,其次是双歧杆菌,但胃和十二指肠内的优势菌群为双歧杆菌,其次为乳酸杆菌;回肠内的优势菌群为双歧杆菌,其次为肠球菌;盲肠内优势菌群为双歧杆菌,其次为小梭菌;直肠中优势菌群为双歧杆菌,其次为乳酸杆菌。40日龄鸡的肠道菌群主要由粪链球菌、大肠杆菌、拟杆菌亚种和乳杆菌属亚种构成,但其小肠内的优势菌群为乳酸杆菌,其次是梭菌、粪链球菌和大肠杆菌;盲肠内梭菌为优势菌属,其次是梭杆菌属、拟杆菌属和乳杆菌属。反刍动物的瘤胃微生物复杂多样,包括瘤胃细菌、厌氧真菌、古细菌和瘤胃原虫,还有少量噬菌体,每克瘤胃内容物中细菌数量为1011个,约有200个种类;每克瘤胃内容物中瘤胃原虫约105~106 个,覆盖24 个属;此外瘤胃内还存在数量较少但对营养物质的发酵降解有重要作用的厌氧真菌。不同动物之间肠道菌群组成及数量差异较大,肠道菌群多样性与动物生长以及健康均具有重要作用。
 
02
肠道菌群与营养物质代谢
 
2.1 肠道菌群与碳水化合物代谢
 
碳水化合物是为动物体提供能量的最主要来源。肠道菌群可通过糖酵解途径(EMP)、磷酸戊糖途径(HMP)、糖类厌氧分解途径(ED)进行糖类的代谢。碳水化合物在小肠被消化分解成简单的糖类,其进入到结肠被肠道菌群发酵分解成短链脂肪酸(包括乙酸、丙酸、丁酸等),被机体吸收利用。据研究,健康成人每天摄入的每千克碳水化合物中约含有60 g的低聚糖、纤维素和半纤维素等不能被胃消化酶直接消化的物质,但可被大肠部分肠道菌群分解利用。并且发现人的粪便中分离得到可降解纤维素的菌群有瘤胃球菌(Ruminococcus sp .)、梭菌(Clostridium sp .)、真杆菌(Eubacterium sp .)和拟杆菌(Bacteroides sp .)。Abdessamad 等通过基因组分析发现在肠道菌群中的部分拟杆菌门细菌中含有编码水解酶和多糖裂解酶的基因,从而证明其能够促进多糖的降解。以上研究证明,肠道菌群能够促进结构性碳水化合物的分解利用。Etxeberria 等研究发现通过比较高脂肪蔗糖日粮和正常日粮的大鼠后发现饲喂高脂肪蔗糖日粮影响大鼠体内的代谢途径(碳水化合物代谢、三羧酸循环等),进而对大鼠肠道菌群的种类造成影响。Molist 等研究发现饲喂含有一定量膳食纤维的日粮可减少仔猪盲肠中大肠杆菌的数量,提高有益微生物的数量。也有研究表明,小麦纤维素被肠易激综合征患者食用进入到患者的大肠中,优先被有益菌利用,促进有益菌的增殖,从而改善其肠道菌群结构,进而缓解腹痛及排便困难等症状。同时发现结构性碳水化合物具有促进肠道蠕动、清除肠内有害物质及促进肠道纤维素分解菌增殖,并且这些纤生素分解菌能够分泌纤维素分解酶降解肠道中纤维素,从而生成葡萄糖等小分子糖类被动物机体吸收利用,或者进行微生物发酵产生挥发性脂肪酸(VFA),调节pH 值促进有益菌的繁殖。但其对肠道菌群组成及数量增加,以及不同菌群之间的协同互作机理仍需进一步深入研究。
 
 
2.2 肠道菌群与蛋白质代谢
蛋白质作为最基本的六大营养素之一,对促进动物生长发育、维护机体健康具有重要作用。日粮和机体代谢产生的蛋白质和氨基酸均能够被肠道菌群利用,合成重要的生命物质,维持菌群自身的组成和数量。人体内约有10%的蛋白质会进入到大肠,通过大肠内的微生物菌群的作用生成氨基酸,然后被分解利用。据研究,动物肠道中存在大量的氨基酸代谢菌,主要包括拟杆菌(Bacteroides spp .)、丙酸杆菌(Propionibacterium spp .)、链球菌属(Streptococcus)和梭菌属(Clostridium),这些菌群能分泌水解蛋白质与氨基酸的蛋白酶与基肽酶。同时饲粮中粗蛋白质水平对肠道微生物脱羧酶活性有影响,使得肠道微生物对氨基酸降解存在差异性。因此,从不同菌群生长代谢产生的氨基酸或者其代谢产物可以得知菌群的组成变化。
本实验室通过对水貂和蓝狐日粮中蛋白质水平进行研究,发现育成期水貂日粮中蛋白质水平在32%~36%最佳,其中蛋白质表观消化率在84.87%~85.15%之间,脂肪消化率为92.71%~93.51%,并且对水貂的生长性能以及对血清中甘油三酯、总胆固醇水平的影响均不显著。育成期蓝狐日粮中蛋白质含量在32%时生产性能最好,其中蛋白质消化率为68.74%,脂肪消化率达到80.47%,当日粮中蛋白质含量超过32%时脂肪的消化率下降。通过试验研究发现,日粮中蛋白质等营养物质水平对水貂及蓝狐的生产性能、营养物质消化率以及血清生化指标产生不同程度的影响,但对动物肠道菌群组成及数量的影响还不清楚,目前项目组正在进行不同营养物质对貂、狐肠道菌群的影响研究;与此同时,这些动物肠道中微生物组成对日粮营养物的消化吸收的影响也是本实验室的重点课题之一。
 
2.3 肠道菌群与脂肪代谢
脂肪在小肠中消化吸收的比例很大,并有研究表明:高脂日粮、肠道菌群以及肥胖三者之间存在密切的联系,通过ERIC-PCR对饲喂高脂日粮和正常日粮大鼠的肠道菌群总DNA进行分析,结果发现开始饲喂时两组大鼠的肠道菌群结构类似,但第7周之后两组大鼠的肠道菌群的差异性主要表现在数量上,并且高脂日粮大鼠在第7周之后体重显著增加。这也进一步证实高脂饲料能够影响肠道菌群的组成。当通过饲喂高脂饲粮诱导小鼠肥胖,肥胖小鼠与正常小鼠相比不仅肠道菌群种类和数量在一定程度上都发生了变化,而且粪便中短链脂肪酸含量也下降。饲喂高脂日粮,大鼠血清总胆固醇(TC)、血液中甘油三酯(TG)含量均有升高,导致大鼠产生脂代谢异常,增加了患高血脂症的风险,但对其肠道菌群分析发现,与正常大鼠肠道菌群相比其肠道菌群结构发生改变,这可能也说明长期饲喂高脂日粮通过改变动物肠道菌群结构和组成,引起了动物肠道内代谢产物的改变,从而引发了疾病。与正常体重大鼠相比较,高脂肪高热量日粮诱导的肥胖大鼠外周循环中的内毒素以及血清肿瘤坏死因子α(TNF-α)均明显增高,经过粪菌移植治疗后,外周循环血中的脂多糖(LPS)以及血清TNF-α显著下降,这进一步说明肠道菌群改变能够调节脂类代谢。
不同动物对脂肪性饲料的耐受程度不同,如育肥猪日粮中动物脂肪含量在3%左右为宜、怀孕母猪日粮中动物脂肪在7.5%左右为宜。奶牛日粮中的长链脂肪酸钙的添加量超过6%时,会影响瘤胃发酵以及造成干物质的采食量下降。不同种类鱼的饲料中脂肪含量在8%~25%时,会出现不同程度的肝脏脂肪病变。然而,试验发现水貂、蓝狐对脂肪有较高的耐受性。其中水貂饲粮中脂肪水平在20%~30%范围内最好,育成期雌性水貂的脂肪水平为30%时生长性能较好,但水貂对脂肪的最高耐受性还不清楚。蓝狐脂肪水平在12%~40%范围内,其肝脂率和肝体指数不受脂肪水平的影响,只有当脂肪饲粮水平达到54%时,蓝狐才会出现生长缓慢、体脂沉积升高(尤其是肝脂率和肝体指数的升高),并出现高血脂、高血糖现象。蓝狐、水貂等食肉动物能够耐受高脂饲粮,但对它们的肠道菌群结构以及肠道菌群如何影响其脂肪的降解利用,是本课题组正在重点研究的课题之一。
动物肠道菌群对能量以及脂类物质的代谢利用受日粮中蛋白质水平的影响。研究表明,肠道微生物的代谢产物能够激活小肠上皮的内分泌细胞(如短链脂肪酸通过与G蛋白偶联受体结合),分泌多种代谢相关肽,进而影响脂质储存和能量平衡。Skov等研究也表明,高蛋白会减少体内白色脂肪含量,减少肥胖现象。与正常饮食的大鼠相比,蛋白质缺乏会限制能量的摄入量,导致脂肪分解蛋白表达的上调,白色脂肪组织含量降低;而高蛋白日粮通过改变大鼠体内能量代谢过程,从而造成白色脂肪组织含量减少。虽然白色脂肪含量都降低,但不同蛋白质水平减少体内白色脂肪组织含量的途径不同。据研究,饲粮添加精氨酸对动物的脂质代谢及菌群结构有一定的影响。饲粮中添加0.25%L-精氨酸能够降低肉鸡血浆甘油三酯和总胆固醇含量,并能够降低脂肪酸合酶mRNA 的表达,从而降低肉鸡的腹脂沉积。饲粮中添加0.4%精氨酸能够降低血清总胆固醇含量、提高免疫球蛋白,并增加小肠内乳酸菌的数量抑制大肠杆菌的数量,使猪体内脂肪含量降低,改变其肠道菌群结构,维持肠道菌群的平衡。Tiihonen等研究表明,亮氨酸、异亮氨酸代谢产生异丁酸、异戊酸等物质,导致肠道内异丁酸、异戊酸的含量增加,破环肠道菌群平衡,从而引起肥胖症或炎症性肠病等。综上所述,肠道菌群与营养物质代谢存在密切的联系,但对于这种联系的机理仍需我们继续开展大量的研究。
 
03
肠道菌群与营养代谢病
 
近几年,肠道微生物参与肥胖症以及Ⅱ型糖尿病等代谢相关疾病的病理生理学成为研究热点。Ridaura等研究表明,肥胖小鼠和瘦弱小鼠的肠道微生物存在显著的差异。将体型肥胖的双胞胎的肠道菌群移植到无菌小鼠的体内,结果发现无菌小鼠体重增加,并产生肥胖症;但将移植了瘦弱型微生物的小鼠和移植了肥胖型微生物的小鼠共同饲养,然而移植肥胖型微生物的小鼠并未发生体重增加和肥胖症的现象,进一步研究发现通过粪便使瘦弱型微生物(特别是拟杆菌)转移到了肥胖小鼠体内,发现肥胖小鼠体内短链脂肪酸的氧化减少、支链氨基酸的代谢增加以及胆汁的转化增加。
 
由此可见,肠道菌群结构的变化对动物肠道营养物质代谢有影响。Turnbaugh等研究发现,肥胖小鼠的肠道微生物中厚壁菌门细菌的丰富度增加、拟杆菌门细菌的丰富度降低,并发现饮食过程中对能量摄入量增多。Vrieze 等随机对照研究发现,将瘦弱个体的粪便移植到肥胖个体(代谢综合征)中,可以导致肥胖个体胰岛素的敏感性提高,肠道微生物多样性增加,产丁酸细菌增加,从而增加动物肠道有益菌数量,调节了动物肠道微生态环境,缓解了肥胖症状。
 
此外,肠道微生物还通过影响一些转录因子的活性,调控宿主基因的表达,增强宿主甘油三酯的合成和脂肪沉积,减少脂肪酸氧化分解,调控宿主能量代谢。肥胖症和糖尿病患者的肠道微生物组成及数量与正常个体相比较存在差异性,并且肠道菌群主要通过饮食、肠道菌群组成、胆汁酸代谢和短链脂肪酸代谢四个方面影响肠道代谢疾病。赵立平团队用一株肥胖病人的肠道细菌(阴沟肠杆菌菌株B29)注入到无菌小鼠体内,饲喂高脂饲料时引起无菌小鼠肥胖和胰岛素抵抗,从而为肠道菌群作为病因参与肥胖、糖尿病等代谢性疾病提供了实验证据。为从调节肠道菌群方向治疗肥胖和糖尿病提供良好的理论基础。
 
04
如何维持肠道菌群平衡
 
肠道菌群的平衡对动物体的健康至关重要,但维持其平衡受多种因素的影响。补充益生菌和益生元是调节肠道菌群紊乱最有效的方法。益生菌指当摄入适当的数量时通过肠道定植有利于宿主健康的活体微生物。肠道中的益生菌定植于肠道黏膜形成生物屏障,具有抗菌作用,保护机体免受病原微生物的入侵。
 
 
Shen等研究表明,通过补充双歧杆菌和乳酸杆菌等益生菌可抑制致病菌在肠道黏膜的附着,维持微生物菌群的稳定,改善肠黏膜的屏障作用,从而改善肥胖症等代谢疾病的发生。益生元主要指功能性低聚糖,由于人体胃肠道内缺少β-半乳糖苷酶系不能对其直接利用,因此需进入到大肠被肠内微生物菌群利用,降解为小分子物质后被机体吸收。据研究,低聚半乳糖可通过调节结肠上皮的杯状细胞的分泌功能,从而起到保护肠道的屏障功能作用,达到预防结肠炎甚至结肠癌的发生。补充动物体肠道内有益菌,能够维持肠道有益菌群的动态平衡,进而保证人体的健康状态。除此之外,营养也是影响肠道菌群的重要因素,营养失调和营养不良都会影响肠道菌群平衡,因此,合理营养也是维持肠道菌群平衡的必要条件。
 
 
大量的试验研究表明,调节患者的肠道菌群对治疗营养代谢疾病患者有很好的治疗效果。目前的治疗方法是将健康者的肠道微生物移植到患者的肠道中,但这种方法对肠道微生物的提供者、患者以及操作过程极其严格并存在风险性,我们需要找到一套完整安全的微生物区系。上文指出水貂和蓝狐对日粮中脂肪水平有较高的耐受性,并对日粮中蛋白质和脂肪有较高的消化率,且未发现肥胖症、糖尿病等一些症状。研究发现狐的肠道微生物以柔嫩梭菌属(Faecalibaeterium prausnitzii)、梭菌属(Clostridium)和拟杆菌属(Bacteroides)等为主。水貂肠道细菌以厚壁菌门(Firmicutes)、拟杆菌门(Bacteroidetes)、梭杆菌门(Fusobacteria)、放线菌门(Actinobacteria)和变形菌门(Proteobacteria)为主。其中水貂肠道中梭杆菌门丰富度为11.54%,可以发酵氨基酸和葡萄糖。但人的肠道菌群中梭杆菌门含量很少,比例不足1%。因此本课题组将对蓝狐和水貂的肠道微生物进行培养、富集获得肠道微生物区系,揭示肠道微生物对高蛋白质、高脂肪日粮代谢机理,同时本研究成果对其它单胃动物、反刍动物蛋白类物质代谢,甚至对于由能量代谢紊乱导致的人类代谢综合征和心血管疾病等都具有重要的借鉴意义。
 
05
结论及展望
 
肠道菌群是动物肠道功能的重要组成部分,直接影响肠道内营养物质的吸收利用,脂肪酸的合成与代谢,对动物的消化、免疫以及代谢疾病等方面具有重要影响。但是,由于动物体肠道菌群结构和功能的复杂性,目前对肠道菌群参与机体代谢的部分机制尚不明确,随着科学技术的发展,不同菌群的功能,菌群之间的协同互作,菌群对代谢的影响机制,菌群对健康的促进作用等科学问题必会被逐一揭示。肠道菌群与宿主的互惠共生关系也将会得到更好的阐释和应用。
 
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