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研究发现幼儿患哮喘与肠道微生态环境有重要联系

浏览: 发布日期:2018-03-26
研究发现幼儿患哮喘与肠道微生态环境有重要联系
 
出生的头几年是对环境因素易感性至关重要的时期。这期间,复杂的宿主-环境相互作用对正在发育的免疫系统产生持久的影响。人体含有多达1014个细菌,与人体细胞数量相近。出生后,人类不断地接触环境因素,这些环境因素影响微生物群落。肠道微生物群在出生后的第一年内成熟,并且微生物群可能具有影响宿主免疫成熟的能力。在这个发育的关键阶段,微生物群紊乱可能导致哮喘、过敏和其他免疫疾病。因此,微生物群可能是导致疾病发生的重要环境因素。
 
在很大程度上,分娩方式和抗生素会影响新生儿微生物群的定植模式,并且可能长期导致微生物群紊乱。通常认为,剖宫产是引发儿童期哮喘以及其他免疫性疾病的危险因素。此外,出生后第一年内使用抗生素也会增加患哮喘的风险。目前,已有2项研究证明出生后第一年的肠道微生物组成与早期喘息表型有关。
本研究分析出生一年的儿童的肠道菌群定植模式,及其与儿童后期患哮喘风险间的关系。结果表明,通过β多样性分析, 690名儿童1岁时肠道微生物属的相对丰度以及成熟度与5岁时患上哮喘是有关联的。当然,这种关系仅表现在哮喘母亲所生的幼儿中。
 
实验设计
实验内容
 
1、研究队列的基本情况
5年时间进行了11次以哮喘为主的深入的临床表型分析和结构性访谈。研究组700个儿童全部的访谈被详细记录。在这些儿童中,51%是男孩,57%出生时家中至少有一个孩子,22%剖宫产分娩,46%在出生第一年里接受过抗生素治疗。分娩时母亲平均年龄为32.2岁,26%的母亲有哮喘病史。
 
2、出生1年内,幼儿肠道菌的组成
出生初期,幼儿肠道微生物群组成发生巨大变化,包括多样性、复杂性和优势菌的种类。因此,本研究选择出生1周、1月、1年为时间节点,依据高通量测序技术检测来自690个儿童的1696份粪便样本。通过weightedUniFrac distances检测β-多样性,结果显示,1周与1月肠道微生物差异显著,但是1月和1年时的肠道微生物多样性差异更大(图1a)。
 
3、肠道菌组成的成熟程度
为了进一步阐明微生物组成上的差异,本研究采用PAM聚类分析法对微生物菌群测序结果进行分析(图1b)。这种方法将样本分成两个截然不同的微生物群落(PAM群),PAM群1(N= 1019)主要由1周和1个月样本组成,PAM集群2(N= 677)主要由1年样本组成(图1c)。结果显示,PAM聚类可能与菌群的成熟程度相关。
 
图 1 出生1年内肠道微生物的改变。加权UniFrac距离的PCoA图。b 通过对medoid (PAM)集群进行分区来分离细菌种群。c 采样时间点与PAM簇之间的关系。
 
4、肠道菌组成与哮喘关系
 
本文根据母亲哮喘状况对1岁时的样本进行分类。仅在147名出生于患哮喘的母亲的儿童中发现微生物组-哮喘的相关性,在非哮喘母亲的儿童中不存在这种相关性,表明肠道菌组成与哮喘存在显着的相互作用(图2)。
 
5、1岁时的肠道菌群丰度与哮喘相关
为检测肠道菌群与幼儿哮喘发生的关系,对1岁时的20种丰度高的肠道菌及母亲是否患有哮喘等因素进行考察。结果显示,20种微生物中的8种与后来幼儿发生哮喘有关,并且这种关系仅在母亲患有哮喘时显著。其中与哮喘负相关的菌属为Faecalibacterium、Bifidobacterium、Roseburia、Alistipes、Lachnos-piraceae incertae sedis、Ruminococcus和Dialister,正相关的菌属只有Veillonella(图3) 
 
6、1岁时的肠道菌群类型与哮喘相关
将微生物群落类型(PAM簇)作为微生物成熟的指标,排除随访未满5年的儿童,在1年样本之前暂时性哮喘和诊断(N= 105),1岁时,在PAM簇1中的微生物组发生持续性哮喘的风险(N= 28)与PAM簇2的儿童(N= 490)进行比较,所有分析均根据儿童的年龄增长调整(图4)。
如果第一年的肠道菌群还在PAM簇1的话,那么前5年发生持续性哮喘的风险增加,但是这种相关性只发生在患有哮喘母亲所生的120名幼儿中,未患哮喘的母亲所生的398名幼儿不存在这种相关性。但是,PAM簇与哮喘的发生无相关性,再一次表明,在第1年时,肠道菌群的不成熟可能是敏感性幼儿发生哮喘的主要诱因。
 
7、与哮喘发生的其他相关因素
研究表明,致敏性和非致敏性哮喘幼儿的菌群组成(通过比较β多样性的平均值)差异显著,同时,在哮喘母亲所生的幼儿收到的影响更大,表明,致敏性哮喘的表型与β-多样性的斜率相关(图5)。
 
图 5 β-多样性分析哮喘与过敏间的联系。加权UniFrac距离的PCoA图。
 
实验结论
 
本研究采用16S rRNA基因测序技术,分析690名参与者的肠道微生物组成与患哮喘风险的关系。结果显示,1岁时肠道菌群的不成熟导致幼儿在5岁时患哮喘的风险增高,尤其是患有哮喘的母亲所生的幼儿中。
 
本研究以准确的哮喘诊断和综合表型为主要指标,采用PAM聚类、α-多样性、β-多样性等方法,发现1岁时肠道微生物群与5岁时是否患哮喘有关。结果表明,肠道微生物群的成熟与哮喘的发生密切相关,并且家中年龄较大的孩子可能有助于促进其成熟。