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抗生素致肠菌失调,恢复期可能需要长达“一年”以上

浏览: 发布日期:2018-03-26
抗生素致肠菌失调,恢复期可能需要长达“一年”以上 
 
抗生素是在低浓度下就能选择性地抑制某些生物生命活动的微生物次级代谢产物,及其化学半合成或全合成的衍生物。抗生素对病原微生物具有抑制或杀灭作用,是防治感染性疾病的重要药物。抗生素不仅有抗菌作用,其作用还包括抗肿瘤、抗病毒、抑制免疫、杀虫作用、除草作用等
自从青霉素1928年被弗莱明发现起,抗生素在医学上应用已有约一百年的历史,众多感染性疾病也因抗生素的出现而得以有效控制及治疗,进而造福广大群众。
 
然而大量抗生素的应用也急剧加速了各类致病菌的进化,第二线、第三线以及第四线抗生素被迫不断开发以应对越来越难控制的感染和疾病。而”超级细菌”的出现,更是让众多研究人员忧心忡忡,禁止滥用抗生素越来越受到医学界的高度重视。
在很多感染性疾病中,肺结核是典型难缠且治疗时程漫长的疾病之一,据多年的临床经验,目前治疗肺结核疾病的主要方式是以异烟肼(Isoniazid)、利福平(Rifampin)、吡嗪酰胺(Pyrazinamide)和乙胺丁醇(Ethambutol)四种抗生素联合治疗前半年,后半年再持续给予异烟肼及利福平并持续追踪病情发展变化。
 
如此长期并且多种抗生素的大量使用,对于肠道菌群究竟会产生怎样的影响?肠道菌群的失调是否是部分肺结核病患者病情进展缓慢或愈后复发的潜在因素之一呢?
2017年美国康乃尔医学大学Michael S.Glickman教授组织科研团队收集了139例病患,根据其病程(未得病、阴性肺结核病 [治疗中]、阴性肺结核[康复]、抗生素治疗中、康复后等)进行分组并研究分析各组肠道菌群的变化情况。在总肠道菌群部分丰度并无显着差异(图一a ),但是在个别菌门丰度部分抗生素治疗组的确存在菌种数量的降低。
  
图一. 不同肺结核病程病患其肠道菌群间差异
 
从上图一a可见,以香农多样性指数(Shannon Diversity Index)分析不同病程的患者其肠道菌群的丰富度变化,各组之间并无显著差异。但是在特定菌门的菌种数目上,图一b 可以发现抗生素治疗组(红色箭头)的数量显著低于其他各组。
 
进一步系统分析各组患者肠道菌群基因,研究人员发现抗生素治疗组与阴性肺结核组的肠道菌群分布趋势存在差异(图二)。在个别肠道菌群分析部分,抗生素治疗组的免疫相关肠道有益菌布劳特氏菌属(Blautia)及乳酸杆菌属(Lactobacillus)的丰度下降了多达10倍以上(图三)。这样的结果显示长期抗生素治疗对肠道总菌群丰度或许干扰不明显,但是对于个别肠道有益菌的影响是存在的。
 
  
图二. 阴性肺结核与抗生素治疗组其肠道菌群16s rDNA序列比较
 
以非度量多维尺度(non-metric multi-dimensional scaling)分析阴性肺结核(蓝点)与抗生素治疗患者(紫点)的肠道菌群16s rDNA序列,可以发现两者分布象限区域明显不同,显示抗生素治疗肺结核确实对患者的肠道菌群有影响。
图三. 阴性肺结核与抗生素治疗组肠道菌群丰度分析
 
与阴性肺结核组相比,抗生素治疗组的布劳特氏菌属(Blautia)(红底线)丰度下降10倍,乳酸杆菌属(Lactobacillus) (红底线)下降20倍。显示抗生素治疗对免疫相关益生菌及肠道益生菌之丰度确有影响。
 
为进一步了解治疗所造成肠道菌群失调是否可随时间恢复,研究人员比对康复病患个别肠道菌群丰度,结果发现仍有部分益生菌丰度偏低,且有部分菌属其丰度不正常增加(图四)。
 
图四. 阴性肺结核组与康复组其肠道菌群对比
 
分析康复病患(平均愈后1.2年)肠道菌群丰度,可见其布劳特氏菌属(Blautia)丰度仍较阴肺结核病组低;而梭菌属粪便菌(Faecalibactrium)、真细菌(Eubacterium)、瘤胃球菌属(Ruminococcus) (红底线)菌则有不正常增生。
过去我们以为肠道菌群失调的问题总会随着时间逐渐恢复。在此篇研究中,长期服用抗生素,在康复一年后肠道菌群失调现象仍然存在,且部分菌属的失衡并不只是丰度或数量上的减少,而是几乎永久不可逆的消失于肠道中。长期的肠道菌群失衡将造成消化、免疫系统功能低下,不仅影响肺结核病康复及复发,并且其他疾病也容易因此趁虚而入引发多重感染。
 
在抗生素的不当使用研究上,其他的报导亦证实在肠道细胞上皮细胞的损伤、肠道息肉异常增生以致肠癌的诱发、过敏哮喘问题、败血症、肥胖等问题皆与抗生素相关。我们应更加重视肠道菌群失衡对消化免疫系统带来的冲击,而对于抗生素在临床上的使用建议应更加谨慎
 
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