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肠道菌群影响PD-1阻断剂治疗上皮细胞癌的效果

浏览: 发布日期:2018-03-29
肠道菌群影响PD-1阻断剂治疗上皮细胞癌的效果 
 
近年来,肿瘤免疫疗法在临床治疗中如火如荼地展开,并已在一系列血液肿瘤和实体瘤的治疗中取得了显著疗效,为广大癌症患者带来了福音。肿瘤免疫疗法主要是使用免疫检查点抑制剂(ICI),它可以通过阻断T细胞表面的抑制性受体与其特异性配体的结合,从而恢复T细胞抗肿瘤的免疫作用。目前临床上使用最广泛的ICI是靶向细胞程序性死亡蛋白1(PD-1)及其配体PD-L1的单克隆抗体。PD-1阻滞剂在治疗晚期的黑色素瘤、非小细胞肺癌和肾癌方面疗效显著,但在临床治疗过程中,不少患者会出现对PD-1阻滞剂抵抗的现象,使得该药物不能发挥治疗效果,除了癌细胞的固有抗原性较弱等原因外,最近有研究表明,PD-1阻断剂的治疗效果还可能与肠道菌群有关。究竟肠道菌群与免疫检查点抑制剂有着怎样的联系,我们又该如何从中入手,解决病人对PD-1阻断剂抵抗的问题呢?来自法国肿瘤研究所的研究人员对这一问题进行了深入的探究。
首先,研究人员决定探究荷瘤小鼠和癌症病人在肠道菌群失调的情况下是否出现PD-1阻滞剂抵抗的情况。研究人员比较了单独使用PD-1单抗或联合使用抗CTLA-4单抗在建立的MCA-205肉瘤和浸润性黑色素瘤小鼠模型中的治疗效果。两种疾病模型的小鼠均接受不同的处理,一部分不给予特殊处理,另一部分接受14天的抗生素处理。结果显示,无论是在抗癌效果还是在总体生存率方面,接受抗生素处理的小鼠均明显低于不接受抗生素处理组的小鼠。(图1A、B)
 
那么,在病人身上我们能得到相同的结果吗?紧接着,研究人员又研究了抗生素对于晚期非小细胞肺癌、肾癌或尿路上皮癌患者免疫疗法的影响,这些患者都接受过PD-1/PD-L1单抗的治疗。在249例患者中,有69位患者(28%)在接受治疗前后因其他原因使用了医生开具的抗生素。结果发现:无论是对几种癌症的综合分析,还是单个癌症的分析,与未接受抗生素处理的小组相比,接受抗生素处理的患者,其无进展生存期和总体生存期均明显较短。(图1C、D、E)基于单变量和多变量的Cox回归分析显示,在非小细胞肺癌和肾癌患者中,抗生素可作为PD-1阻滞剂耐受的预测指标。通过对239例非小细胞肺癌晚期患者的研究发现,接受抗生素处理的PD-1/PD-L1抑制剂服用者总体生存期改善不明显可确定与其肠道菌群有关。有趣的是,质子泵抑制剂也可改变肠道菌群的组成,却对患者的无进展生存期和整体生存期没有影响。前期研究发现,抗生素可暂时改变肠道菌群的成分,因此研究人员推测:肠道菌群的失调可能影响免疫检查点抑制剂的疗效。
 
为检测肠道菌群的成分对ICI疗效的影响,研究人员首先通过鸟枪法定量宏基因组测序的方法来分析不同处理组的患者其肠道内菌群的组成。研究人员在患者接受PD-1阻滞剂治疗前后,分别从100位患者体内提取DNA样本,其中非小细胞肺癌患者60人,肾癌患者40人。基因组分析结果发现,样本基因数量或基因组种类丰度较高者具有较好的治疗效果(图2A)。在比较对免疫检查点抑制剂有效和无效的患者的肠道菌群组成时,研究人员发现,治疗有效的患者体内厚壁菌门和其他菌属(如AKK菌和理研菌)的丰度较高(图2B)。与良好临床治疗效果联系最为密切的是AKK菌,无进展生存期大于3个月的患者,其体内AKK菌的丰度大于无进展生存期小于3个月的患者(图2C)。在非小细胞肺癌患者体内,除AKK菌外,瘤胃球菌属,Alistipes属和伏杆菌属的丰度均处于较高水平,而双歧杆菌属丰度不足。对患者的粪便样本进行分析,结果显示,对治疗有部分反应和良好反应的患者体内,分别有69%和58%可检测到AKK菌,而在出现疾病恶化和死亡的患者中,只有34%检测出了AKK菌(图2D)。53例患者(27例非小细胞型肺癌患者,26例肾癌患者)的菌群分析证实了AKK菌丰度较高的患者临床治疗效果最好,无进展生存期大于3个月。综上所述,AKK菌的丰度可作为患者对于PD-1抑制剂良好反应的诊断标准。
 
为研究肠道菌群与全身免疫系统之间的关系,研究人员开始着手分析接受PD-1阻滞剂治疗后的患者其外周血中记忆性T细胞对细菌的反应。研究人员首先将接受PD-1阻滞剂治疗患者自体的单核细胞与不同的菌群进行预培养,随后分析这27例非小细胞肺癌患者和28例肾癌患者体内循环性CD4+和CD8+T细胞的记忆性反应(图2E)。结果发现:与PD-1阻滞剂的良好治疗效果相联系的免疫反应仅为Th1和Tc1细胞活跃对抗AKK菌和希拉肠球菌的反应,无进展生存期较长的患者中,其体内IFN-γ的释放量高于平均水平(图2F),并且除AKK菌和希拉肠球菌外,其他肠道细菌均与免疫抑制剂的临床效果无关,不能刺激免疫细胞产生IFN-γ、IL-10或IL-22等细胞因子。研究人员还发现在治疗效果阳性的非小细胞肺癌患者体内,E.hirae的丰度高于治疗效果阴性的患者(图2G),这进一步证实了E.hirae的存在也可作为PD-1阻滞剂良好临床效果的一项预测指标。
 
为进一步研究PD-1阻滞剂的抗癌效果与临床反应阳性患者体内的优势菌群之间的关系,研究人员将病人的粪便样本通过粪菌移植,移植给抗生素处理过的小鼠或无菌小鼠。首先,研究者将8名非小细胞肺癌患者(4Response<R>,4Noresponse<NR>)作为粪菌供体,通过灌胃的方法将其粪菌移植给抗生素处理的小鼠和无菌小鼠,两周后给小鼠接种MCA205肿瘤细胞,5天后给予PD-1阻滞剂(图3A)。结果发现:接受R类患者粪菌移植的小鼠对PD-1阻滞剂敏感,而接受NR类患者粪菌移植的小鼠对PD-1阻滞剂的反应效果与仅接受抗生素处理的小鼠或无菌小鼠相似(图3B)。此外,粪菌的成分不能直接影响MCA-205肉瘤的进展,而只能通过辅助PD-1阻滞剂来发挥作用(图3C)。接受R类患者粪菌移植的小鼠经过PD-1阻滞剂治疗后,其体内肿瘤生长延迟,CXCR3+CD4+T细胞在肿瘤微环境中大量聚集(图3D),脾脏T细胞内PD-L1含量上调(图3E)。研究人员利用同样的方法将7名肾癌患者的粪菌移植给小鼠,并建立了荧光素酶标记的肾癌的动物模型,同时给予抗CTLA-4和抗PD-1单抗的治疗,结果发现,两种粪菌移植的治疗效果依然存在差异(图3F)。上述实验表明:来自患者的肠道菌群能够影响小鼠对免疫检查点抑制剂的反应疗效。
 
为证实患者体内的特定菌群对PD-1阻滞治疗效果的影响,研究人员在经过抗生素处理的小鼠体内单独定植AKK菌或同时定植E.hirae,结果发现:AKK菌单独定植或与E.hirae共同定植均可恢复小鼠对PD-1阻滞剂的敏感性(图4A)。随后,研究人员又建立了原位荧光酶标记的LLC小鼠模型,并同时对其进行原位放射疗法和PD-1抑制剂疗法。小鼠体内肿瘤呈像的结果又一次证明,AKK菌和E.hirae均可增强PD-1阻滞剂的疗效。最后,我们确定单独定植AKK菌或同时定植E.hirae均可逆转接受NR患者粪菌移植的无菌小鼠和抗生素处理小鼠对PD-1阻滞剂的反应。除此之外,研究人员还发现理研菌在ICI治疗阳性的患者体内大量聚集,并可维持ICI在小鼠体内的治疗效果(图4C)。
 
那么,这两类细菌在机体定植后到底与机体内部的免疫系统发生什么样的反应呢?接下来,研究人员又分析了经AKK菌和希拉肠球菌灌胃后小鼠肠系膜淋巴结、肿瘤引流淋巴结和癌巢的免疫活动。首次在肠系膜淋巴结注射后,中央记忆性CD4+T细胞表达小肠相关的趋化因子受体CCR9和或Th1相关的趋化因子受体CXCR3在肿瘤引流淋巴结和癌巢中聚集(图4D、E)。免疫组织化学结果显示,肿瘤环境内CD4与Foxp3的分布(图4F,G)。这些结果均反映了:AKK菌和E.hirae在机体定植后,机体内的肿瘤免疫监视功能增强。
 
由上述的研究结果我们可以确定:无论在病人还是小鼠体内,肠道菌群均可显著影响PD-1阻滞剂的治疗效果。
癌症患者由于自身的疾病,通常处于极大的身心压力下,而长期的高压状态可使肠道的屏障功能受到破坏并产生全身性的内毒素血症,从而加剧疾病的进展。根据本文的研究我们可以得知:肠道菌群在抗肿瘤反应中处于关键位点,处于稳定状态的肠道菌群,尤其是A.muciniphila 和 E.hirae ,可通过刺激CD4+T细胞产生γ-干扰素、IL-10、IL-22等免疫因子,从而增强对肿瘤细胞的免疫监视,改善患者对免疫抑制剂的耐受情况,增强基于PD-1的免疫疗法在治疗上皮细胞肿瘤中的效果, 这为我们提供了通过调节肠道微生物来解决ICI耐受的创新思维。
 
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