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肠道菌群对大脑发育和行为的影响越来越受关注

浏览: 发布日期:2018-03-29
肠道菌群对大脑发育和行为的影响越来越受关注 

 
精神病学和神经科学领域的研究人员越来越认识到肠道菌群在心理健康中的重要性。Jane Foster博士是加拿大麦克马斯特大学精神病学和行为神经科学系教授,在她过去10年里发表的所里研究论文中,有一篇比较特殊,她说那是她职业生涯中最难发表的一篇论文。2011年,她发表在《Neurogastroenterology and Motility》杂志上的研究显示,在无菌环境下出生和长大的小鼠的焦虑样行为发生了改变。该研究结果提出了一个相对较新的,但是对一些研究者来说比较激进的理论:肠道微生物可以影响我们的情绪。Jane Foster博士的这项研究当时遭到了许多审稿人的质疑,文章花了两年时间才得以发表。
但是时代在改变,Jane Foster说,现在她的大部分论文都在四到六个月内发表,她的研究也得到越来越多的支持,这些支持也来自同领域的其它实验室。越来越多的来自啮齿类动物的研究证据表明,肠道微生物帮助塑造正常神经发育,大脑生物化学和行为,尤其是与压力、焦虑和抑郁有关。人们越来越确信,肠道菌群紊乱在某些特定的神经精神紊乱中发挥作用,甚至可能为改善神经精神疾病提供新的治疗方法。
不过,在把肠道菌群作为治疗脑部疾病的靶点之前,我们必须阐明肠道菌群的具体工作机制,并明确证明它们之间的因果关系。许多研究要么想方设法剔除肠道细菌中的某些成员,要么增加它们的数量,希望能够看到大脑发生一系列的变化。
 
各种各样的研究表明,细菌及其代谢产物可以通过激活神经纤维或者可能通过调节免疫、内分泌和神经系统对大脑产生重要的影响。著名的美国肠道计划(American Gut Project)是一项由众筹资金资助的研究美国人肠道菌群的项目,项目发起人之一Rob Knight指出,很多人都接受微生物可以影响我们的新陈代谢,但是说微生物可以影响我们的人格与认知,或者说我们可以通过改变我们的微生物或饮食来改善我们的认知能力,这仍然是一个非常新的前沿领域。
今天人们对肠道微生物-大脑连接的兴趣在很大程度上要追溯到2004年由日本九州大学的Nobuyuki Sudo等人所完成的一项研究。他们的研究表明,在无菌环境里出生和长大的小鼠对应激反应异常敏感。当给这些无菌小鼠和正常小鼠暂时的束缚应激时,两组小鼠的应激激素促肾上腺皮质激素和皮质酮的产生都明显增加;但是,与正常小鼠相比,缺乏肠道微生物的无菌小鼠分泌的这些激素水平高出了一倍。
这一发现促使许多研究团队开始调查无菌小鼠的特殊行为和神经生物学。Nobuyuki Sudo和其他研究人员的测试发现,无菌小鼠的大脑生物化学发生了变化,这些受影响的分子可能在人类焦虑和抑郁的某些方面发挥作用。例如,一些研究小组报道,无菌小鼠的大脑皮层和海马中脑源性神经营养因子(BDNF)要低于正常水平。
 
无菌小鼠中其它参与情绪调节的神经化学系统似乎也受到了影响,尽管一些研究到目前为止还没有提供一个明确的共识。一些研究人员发现海马中调节情绪的神经递质五羟色水平升高,而另一些研究则报道海马中的五羟色胺受体减少。NMDA谷氨酸受体与很多情绪障碍有关,它的不同亚基在大脑某些部位中的数量也低于正常水平。在整个发育过程中,微生物的缺失以及随之而来的生理、免疫和神经缺陷,似乎会改变情绪,但是其中的因果关系却难以捉摸。
行为测试也发现一些令人费解的结果。尽管在压力情况下,无菌小鼠的应激激素水平升高,但是它们却表现得不那么焦虑或不那么谨慎。它们花费更多的时间待在开放的空间,而正常小鼠通常倾向于回避。
爱尔兰科克大学神经学家John Cryan教授认为,很难说这意味着什么,无菌小鼠本是一个很好的模型来问这个非常简单的问题:微生物群究竟是否参与这个过程,答案是肯定的或是否定的。终生缺乏肠道微生物可能也会影响许多其它生物过程,因此产生一些互相矛盾的结果,但是在人类中是不可能存在这种完全无菌的状态的。即便如此,无菌小鼠的研究也表明,肠道细菌对于正常的焦虑和应激反应的形成是必需的。
 
为了更好地理解这些,一些研究人员正在通过细菌移植来对菌群构成进行改造。在一个引人注目的研究中,麦克马斯特大学的科研团队通过肠道细菌的交换,把胆小的小鼠变成勇敢的探险家。研究人员将胆大的NIH Swiss小鼠的肠道微生物转移到无菌的更焦虑的BALB/c的小鼠体内。当被放置在一个升高的平台上时,BALB/c小鼠通常会犹豫不决,花更多的时间才会往下跳。然而,接受NIH swiss小鼠的肠道细菌三周后,BALB/c小鼠变得勇敢,更容易冒险,更快地采取行动往下跳。当胆大的NIH swiss小鼠接受BALB/c小鼠的肠道细菌后,它们犹豫了大约三倍的时间才采取行动。
John Cryan教授及其同事们尝试了另一种方法:给小鼠喂食不同类型的细菌。研究人员发现,两株不同的双歧杆菌,长双歧杆菌1714和短双歧杆菌1205,虽然它们表现出轻微不同的影响,但是都可以减少焦虑相关的反应。短双歧杆菌1205使得动物大胆探索高架十字迷宫的开放臂;而长双歧杆菌1714可以抑制通常发生在应激状态下的体温升高。
随着对大脑-微生物组的深入了解,不论是益生菌、粪菌移植或是缺乏任何实际的微生物所产生的影响似乎都可以通过多重机制发挥作用。连接肠道细菌与大脑生理的潜在通路是多种多样且错综复杂的,要了解其详细过程还有很长的路要走,但是已经开始逐步进入公众视野。
其中一条途径似乎相当不错:至少有些细菌似乎通过迷走神经发挥作用,这是连接大脑和肠道之间的紧密神经网络通道。John Cyran及其同事们发现,切断小鼠的迷走神经可以阻断鼠李糖乳杆菌缓解焦虑的作用并阻止治疗有关的大脑生化变化。
 
但是,实际的信使可能是细菌的代谢产物,包括神经活性分子。研究人员已经发现,细菌本身能够产生神经递质和其它神经调节物质,但是目前还不清楚这些信号是如何在肠道中发挥作用的,也不清楚它们是如何被大脑传递的。
所有这些都可能通过细胞因子与免疫系统相互作用,而肠道微生物可以帮助调节细胞因子的水平。在它们的许多功能中,血液中的细胞因子帮助身体对感染和损伤作出反应;在大脑中,细胞因子支持神经元生长并帮助神经元之间重新建立联系。血液中炎症性细胞因子的升高与神经精神疾病有关,比如抑郁。
有一种理论认为,细胞因子和某些细菌细胞壁成分会刺激大脑中的某些细胞,比如一种叫做小胶质细胞的免疫细胞。反过来,这种相互作用又会产生更多的细胞因子,包括像一氧化氮这样对神经元有毒性的分子。因此,神经递质信号问题可影响情绪,也可能影响大脑功能的其它方面。
但是,细菌自身或细胞壁的某些部分也可能从肠道中逃离出来并制造麻烦。肠壁通常会严格控制营养物质和微生物进入血液,慢性压力和其它问题会破坏肠壁,导致“肠漏”。一些有害细菌会趁机溜出肠道进入血液引发有害的炎症反应。有趣的是,一些益生菌似乎可以通过恢复肠道的完整性来阻止这种不良后果。
 
为什么科学家们对解开这个将细菌、行为和生物化学联系在一起的错综复杂的网络如此感兴趣?其中一个巨大的动机就是,肠道菌群研究的深入表明以肠道微生物为靶点是治疗心理健康问题的强有力工具。
越来越多的证据表明,很多心理健康问题的干预存在一个有限的、关键的窗口期。比如,自闭症问题起源于早期大脑发育;而精神分裂是由于至少部分由于青春期和成年早期大脑的成熟存在缺陷。同时,微生物影响与应激和焦虑相关的神经回路也似乎存在关键的时期。这可能不仅仅是一个巧合;如果证明肠道微生物在大脑发育的敏感时期发挥关键作用,那么它们作为治疗靶点的潜力就会急剧增大。
已经有证据表明,细菌可能会影响早期大脑发育。研究人员发现肠道细菌可以扭转无菌小鼠的一些行为异常,但是只有在它们10周龄之前进行才行。Nobuyuki Sudo等人研究表明,无菌小鼠应激激素响应的升高可以通过定殖肠道细菌而实现逆转,但是这只在6周龄时有效,而在14周龄时的成年期无效。结果表明,细菌的存在与否决定了神经回路如何连接起来以控制压力和焦虑。但是,在无菌小鼠中,这些神经连接建立不正确话,在生命广域网期就很难用细菌干预的方法得以纠正。
为了调查肠道菌群形成的最早阶段的情况,宾夕法尼亚大学的神经学家Tracy Bale调查了应激相关的孕妇阴道微生物的变化,这决定了婴儿最初的微生物的定殖。Tracy Bale发现小鼠在怀孕早期接受应激后,阴道内乳酸菌的数量减少,那么幼鼠的肠道中也表现出同样的变化。在幼鼠的大脑中,一些神经信号相关的氨基酸的可用性降低。虽然母体应激会通过很多途径对胎儿和新生儿产生影响,但是Tracy Bale开始寻找可以连接细菌和神经变化的机制。她计划尝试通过将来自没有受到应激的正常母亲的阴道细菌来处理受到应激的母亲的后代,以减轻神经缺陷。
最终,如果Tracy Bale和其他研究人员可以确立母亲的阴道微生物和婴儿的大脑发育之间的因果联系,就可以找到新的方法来解决人类早期的发育问题,因为生命早期的大脑回路是最具有可塑性的。如果一个母亲在怀孕期间经历过应激事件,可以查一下阴道微生物,这可能给后代带来麻烦,引发大脑发育问题。
 
如何把动物实验的结果应用到人类治疗上,将是我们面临的下一个巨大的挑战。研究人员正试图寻找线索,并已经取得了一些不错的发现。
加州理工学院的微生物学家Sarkis Mazmanian及其同事通过给怀孕母鼠注射一种模拟病毒感染的化学物质,由此生出的后代小鼠表现出自闭症样症状,比如焦虑行为增加、社交行为减少和异常的重复动作。与一些报道中提到的自闭症患者类似,这些小鼠也有肠漏。给这些小鼠补充一种特定的人类肠道细菌菌株脆弱拟杆菌,小鼠的肠漏和行为异常都得到改善。
当然,这些动物实验的证据有其局限性。Sarkis Mazmanian 说,我们不能欺骗自己说这些小鼠模型就是真正的自闭症。为了使结果能够更接近于人类的情况,Sarkis Mazmanian的研究团队正准备将自闭症患者粪便菌群移植到健康的无菌小鼠中看看是否可以重现自闭症的症状。如果是这样,他希望利用这些小鼠来测试关于肠道细菌导致自闭症发生的假说以及潜在的干预措施。
虽然我们还不能完全确定肠道细菌是否真的可以成为治疗精神疾病的方法,但是,一些特定的细菌菌株或某些菌株的组合确实可以影响人类的大脑和行为。在一项研究中,给55位健康志愿者补充瑞士乳杆菌R0052和长双歧杆菌R0175一个月,与安慰剂对照组的志愿者相比,这些志愿者在心理测试中表现出抑郁、愤怒和敌意行为的显著减少。
这样的结果非常有趣,而且非常吸引人。但是,这些工作仍处于初期阶段,关于微生物如何影响大脑的,还有很多都是未知数。但是,如果研究人员能够解决哪怕其中的一部分,大脑-微生物组连接可能成为帮助治疗精神疾病的强有力的工具。
 
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