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肠道菌群影响癌症的免疫治疗效果

浏览: 发布日期:2018-04-24
肠道菌群影响癌症的免疫治疗效果
 
 
肠道菌群与人体健康息息相关,除了消化吸收,它们还影响着我们的体型、血压。近期Science上3篇文章揭示,肠道菌群还影响着癌症病人免疫治疗的效果。

芝加哥大学的Thomas F. Gajewski所领导的课题组综合16S测序、宏基因组测序和定量PCR方法,对转移性黑色素瘤患者的肠道菌群组成进行分析,共鉴定到10个物种在R(响应免疫治疗)与NR(不响应免疫治疗)中存在差异。Enterococcus faecium、Collinsella aerofaciens、Bifidobacterium adolescentis、Klebsiella pneumoniae、Veillonella parvula、Parabacteroides merdae、Lactobacillus sp.及Bifidobacterium longum 8个物种在R中富集,而Ruminococcus obeum和Roseburia intestinalis在NR中富集。
 
为研究肠道菌群增强抗肿瘤T细胞应答的能力,研究者将3名R和3名NR的粪便物质转移到无菌(GF)小鼠体内,并在2周后植入B16.SIY黑色素瘤细胞。肿瘤在小鼠体内可分为缓慢生长和快速生长两种表现(如图1):在接收R组粪便的3组小鼠中,两组肿瘤缓慢生长;在接收NR组粪便的3组小鼠中,两组肿瘤快速生长。用16S测序对与人体供体免疫治疗效果不一致的C、D两组小鼠的肠道菌群进行分析,发现其与人体供体的肠道菌群差异较大。由此可见人体肠道菌群能够控制小鼠肿瘤的生长。
 

 
对离体SIY刺激的脾细胞的干扰素-g酶联免疫斑点检测(IFN-g ELISPOT)表明,注射3周B16.SIY黑色素瘤细胞后,A组小鼠T细胞应答较B组增强,同时对肿瘤微环境的分析也表明SIY特异 CD8+ T细胞数量显著增加,而FoxP3+ CD4+调控的T细胞数量没有显著性差异,这与肿瘤特异抗原CD8+T细胞预激增加一致。抗PD-L1治疗A、B两组小鼠,仅在A组中表现出效果,这表明肠道菌群对免疫治疗中有重大影响。用qPCR定量分析小鼠的粪便,上述10种微生物中有6种的富集模式与患者一致。
 

法国Gustave Roussy 癌症中心Laurence Zivogel所领导的课题组认为原发性的对免疫检查点抑制剂(ICI)的抵抗是由异常的肠道菌群组成导致的。抗生素的使用,会扰乱患者的肠道菌群,从而抑制癌症晚期病人免疫检查点抑制剂的临床受益。
 
该研究小组对249例接受PD-1/PD-L1抑制剂免疫治疗的非小细胞肺癌(NSCLC)、肾细胞癌(RCC)和尿路上皮细胞癌患者进行分析,其中有69例患者在接受PD-1/PD-L1抑制剂免疫治疗前两个月或开始免疫治疗后一个月因常规原因服用了抗生素。服用抗生素和未服用抗生素组的基线临床症状无大的统计学差异,但服用抗生素组的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)显著低于未服用抗生素组(如图2)。
 

 
 
研究者用定量宏基因组学通过鸟枪法测序对患者的肠道菌群进行分析,发现对比免疫治疗响应组(R)和不响应组(NR),肠道菌群的丰度有明显不同(如图3)。

 
而将免疫治疗响应组患者的肠道菌群通过粪菌移植(FMT)转移到模型小鼠体内,小鼠对PD-1抑制剂的免疫响应明显增强(如图4)。
 

 

德州大学J.A.Wargo所领导的研究小组采用16S测序研究了112名转移性黑色素瘤患者的肠道和口腔菌群,发现梭菌科(Clostridiales)/瘤胃球菌目(Ruminococcaceae)在对免疫治疗响应(R)患者肠道菌群中富集,拟杆菌目(Bacteroidales)在对免疫治疗不响应(NR)患者的肠道菌群中富集;而两组患者的口腔菌群则无明显差异。之后,研究者聚焦梭菌科瘤胃球菌目的Faecalibacterium和拟杆菌,发现接受抗PD-1治疗后,肠道菌群中Faecalibacterium富集的病人的PFS显著长于Faecalibacterium匮乏的病人,而Bacteroidales富集的病人的PFS显著短于Bacteroidales匮乏的病人(如图5)。
 

 
 
为探寻肠道菌群影响抗PD-1治疗的机制,研究人员通过多参数免疫组化(IHC)比较了肿瘤相关免疫浸润,发现基线样本中R组的CD8+T细胞显著高于NR组(如图6),进一步分析发现CD8+T细胞的密度与Faecalibacterium的丰度成正相关,而与Bacteroidales的丰度成负相关(如图7)。通过流式细胞仪和细胞因子检测,研究人员发现拥有高丰度Clostridiales,Ruminococcaceae或Faecalibacterium的患者,体循环中具有高水平的效应CD4+和CD8+T细胞保证对抗PD-1治疗的细胞因子响应;而拥有高峰度Bacteroidales的患者具有高水平的调节性T细胞(Treg)和髓源抑制性细胞(MDSC),细胞因子响应迟钝。由此可见,拥有有益肠道菌群的患者能够通过增加抗原呈递,提高外周和肿瘤环境中效应T细胞作用增强系统和抗肿瘤响应。
最后,该小组同样进行了对无菌小鼠的FMT实验,实验结果支持了上述结论。
 

 
总体来讲,肠道菌群对癌症患者对免疫治疗的响应影响重大,有益菌作为癌症患者的补充药剂配合免疫治疗不失为一个非常有希望的研究开发方向。同时,我们也再次看到合理使用抗生素重要性。
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