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溃疡性结肠炎合并巨细胞病毒感染诊断的研究进展

浏览: 发布日期:2018-08-14
溃疡性结肠炎合并巨细胞病毒感染诊断的研究进展

 

溃疡性结肠炎(UC)患者是发生机会性感染的高危人群,UC合并巨细胞病毒 (CMV) 感染较为常见。
 
CMV感染可导致UC病情加重、常规药物疗效欠佳。检测CMV感染的方法较多,但用于肠道CMV现症感染的诊断价值有待提高。
一、UC合并CMV感染的流行病学
CMV感染在人群中常见,血清学抗体阳性率高达40%-100%。
初次感染CMV后,病毒多潜伏于白细胞和内皮细胞内,当机体的免疫功能减退时,可再被激活引起全身各系统的感染。
UC患者感染的CMV风险高于普通人群,且与UC疾病严重程度相关。欧美国家UC人群CMV感染率约为10%-38%,亚洲UC人群CMV感染率为4.5%-50%。
 
二、UC合并CMV感染的危险因素
UC合并CMV感染可能与UC的病情严重程度、患病年龄、药物治疗方案(尤其是糖皮质激素、免疫抑制剂治疗)有关。UC病情越重,CMV感染风险越大。
5-ASA制剂和抗TNF-α生物制剂不增加CMV感染的风险。糖皮质激素、免疫抑制剂(硫唑嘌呤、环孢素、甲氨蝶呤等)可增加CMV感染的风险。
激素剂量与CMV感染风险直接相关。
 
三、UC合并CMV感染的临床特征
1. UC合并CMV感染的临床表现
CMV感染UC患者的发热、腹痛、体重下降更多见,糖皮质激素抵抗发生率更高,并发症(败血症、肠梗阻、中毒性巨结肠、免疫损伤宿主肺炎)发生率更高。
当UC患者出现一些全身症状体征(如高热、呼吸困难、淋巴结疾病或者脾肿大)、黏液血便骤然加重、激素治疗反应差、免疫抑制剂治疗后出现短暂的症状改善,之后临床症状进一步恶化等情况时,应考虑CMV感染的存在,应及时进行相关筛查。
2. UC合并CMV感染的内镜表现
CMV感染会加重患者肠道病变。合并CMV的UC患者多有典型的内镜下表现,包括黏膜改变(血管纹理模糊、黏膜水肿、接触性出血、脓性分泌物过多)、溃疡形态改变(大片黏膜缺损、深凿样溃疡、纵行溃疡、不规则溃疡、卵石征)。
而当患者肠道病变重、肠道黏膜屏障被破坏,潜伏的CMV可通过单核细胞穿透炎症黏膜,然后在黏膜中增殖,并侵入肠黏膜固有层,引起炎症反应,从而进一步加重肠道病变。
因此,当UC患者肠镜下出现深凿样溃疡、纵行溃疡、卵石征时应警惕合并CMV感染的可能,并及时进行CMV感染相关筛查及治疗。
 
四、溃疡性结肠炎患者中CMV感染的实验室检测
1. 血清学抗体测定
CMV血清学抗体检测主要包括CMV-IgM、CMV-IgG,此种检测方法应用广泛,灵敏度高,但特异性低。
人群感染CMV 2-4周后,血液中即可检测到CMV-IgM,一般CMV-IgM滴度在感染后2-3个月内可下降,其阳性表达最长可持续2年。
CMV-IgG同样在首次感染2-4周后开始升高,其升高4倍以上对CMV感染有诊断价值,但再激活时,CMV-IgG水平变化不明显。
由于CMV潜伏期或亚临床感染率较高,因此,血清学抗体检测对于急性CMV感染的诊断价值有限。
2. CMV-pp65测定
CMV-pp65抗原是CMV-UL83基因编码的即刻早期蛋白,位于衣壳与包膜之间,在CMV病毒株中具有高度保守性,占CMV被膜蛋白的95%以上。
pp65抗原在感染者外周血白细胞中的检出率极高,其阳性可用于判断活动性CMV感染。且pp65抗原在CMV感染细胞后3-4小时即开始出现,早于临床症状,且在CMV感染期间持续存在,治疗后随病毒被抑制而转阴
3. CMV-DNA测定
(1)血CMV-DNA测定
通过聚合酶链式反应 (PCR) 检测外周血CMV-DNA,是目前临床上诊断CMV感染较为常用的检测手段。
此方法简单易行,对于CMV感染诊断的灵敏性及特异性均较高。我国指南推荐若外周血CMV-DNA载量>1200 copies/mL,考虑行抗病毒治疗。
(2)肠组织CMV-DNA测定
2014年ECCO的指南认为,肠组织CMV-DNA病毒载量>250 copies/mg,更容易出现激素依赖/抵抗,且手术风险及死亡率均较高,应进行抗病毒治疗。
这种检测手段敏感性及特异性均较高,且对活动性CMV感染的诊断有意义。对疑诊CMV感染的UC患者,应进行此项筛查。
(3)粪便CMV-DNA测定
粪便CMV-DNA即时聚合酶链锁反应 (qPCR) 检测作为一种非侵入性检查手段,对肠道CMV感染的诊断具有重要意义。
缺点是其对样本要求高,需要新鲜液状粪便标本。目前关于粪便CMV-DNA阳性qPCR的界定值尚有待进一步的研究。
4. 肠黏膜组织苏木精-伊红染色(H&E染色)及免疫组织化学法(IHC) 
对病变组织采用H&E染色、免疫组织化学法检查查找CMV包涵体是诊断CMV感染的金标准。
H&E染色典型CMV包涵体表现为,细胞较正常细胞明显增大 (25-35 um),其内可见嗜碱性核内包涵体 (8-10 um),核周有晕圈,类似“猫头鹰眼”,其特异性约为92%-100%,但其敏感性较低,应用IHC法检测可将其敏感性提高到78%-93%。
CMV包涵体组织学检查不仅对CMV感染的诊断有极高的特异性,其对CMV感染的治疗也有指导意义。
组织学检查<4个包涵体时,抗病毒治疗可能对活动性结肠炎患者症状缓解无意义,且抗病毒治疗不能降低其手术风险。组织学检查≥4个包涵体时,经过抗病毒治疗,可显著降低其手术风险。
 
总  结
CMV感染的临床症状多种多样,缺乏特异性。但如果UC患者出现病情突然加重、肠镜下可见纵行溃疡、深凿样溃疡、卵石征时,应警惕CMV感染可能。
尽管目前组织学检查查找病毒包涵体为CMV感染的金标准,但由于其敏感性低,无法早期对疑诊CMV感染的UC患者进行筛查。
而目前临床上广泛应用的血清特异性免疫球蛋白、CMV-DNA检测也由于其局限性难以对早期CMV感染进行筛查。
近年来,血pp65抗原测定作为CMV感染早期诊断的指标正在临床研究中愈来愈多,其在CMV感染早期诊断中敏感性及特异性均较高。
 
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