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肠道菌群治疗溃疡性结肠炎的研究进展

浏览: 发布日期:2019-05-10
溃疡性结肠炎是一种难治的炎性肠病中的、慢性进展且容易复发的疾病。多数学者认为其具有遗传易感性,宿主的免疫系统失调、共生的肠道菌群紊乱等参与了溃疡性结肠炎的发病。随着对其发病机制的研究越来越多,相应的治疗应用也越来越广,传统的治疗仍然存在较多并发症。近些年,肠道微生物的研究已成为溃疡性结肠炎发病机制的研究热点。利用肠道菌群治疗溃疡性结肠炎的报道也越来越多,本文就肠道菌群治疗溃疡性结肠炎的相关研究作一综述。
 
溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)是以腹泻、腹痛、血便为主要临床症状的一种非特异性慢性炎症性肠道疾病,病变主要局限在直肠、结肠的黏膜和黏膜下层。在西方,溃疡性结肠炎的发病率可高达6~15/100 000,多数集中在年轻人群开始发病,病程可多达几十年甚至伴随终生,严重降低了患者的生活质量,缩短患者寿命,增加社会经济负担。由于其长期慢性炎症的刺激,溃疡性结肠炎相关性结肠癌的发病风险也逐渐增高,病程30年的溃疡性结肠炎患者结肠癌变几率高达30%。以往溃疡性结肠炎的主要治疗目标是通过使用氨基水杨酸类抗炎药、免疫抑制剂或者结肠切除术等方案,诱导或者维持溃疡性结肠炎于缓解期,但使用传统治疗方案后相关并发症逐渐增多。
 
1 肠道菌群与溃疡性结肠炎的关系
毋庸置疑,肠道菌群在维持肠道内环境稳定方面有着必不可少的作用。正常的肠道菌群在防御病原体侵犯、合成维生素、物质代谢、生长和衰老、抗癌等方面起着重要作用。肠道中最常见的菌群有10余种,见表1。一旦肠道菌群发生比例失调或者定位转移,就会加重肠道疾病、促进人体过快衰老,甚至导致癌症的发生。
 
近年来,诸多临床研究均证实肠道菌群失调与溃疡性结肠炎有密切关联。褚源等用PCR方法检测了35例溃疡性结肠炎患者(活动期20例、缓解期15例)及20例健康人的粪便及乙状结肠黏膜活组织检查标本中6种目标菌群的含量,与健康对照组相比,活动期溃疡性结肠炎组患者梭菌属、乳杆菌属、双歧杆菌属、拟杆菌属含量下降;肠球菌属,埃希菌属含量升高,差异均有统计学意义(LSD法,均P<0.05)。而缓解期溃疡性结肠炎患者仅表现为拟杆菌属含量下降。活动期溃疡性结肠炎组患者腔内菌群B/E(双歧杆菌/肠杆菌)值<1,较健康对照组显著下降;缓解期溃疡性结肠炎患者腔内菌群b>1,与健康对照组差异无统计学意义(P>0.05)。同样,NEMOTO等收集了48例溃疡性结肠炎患者的粪便,结果发现溃疡性结肠炎患者粪便微生物多样性明显降低。其中,类杆菌和梭状芽孢杆菌显著减少,而肠球菌的数量明显高于健康受试者。在缓解期的溃疡性结肠炎患者中,有机酸的粪便浓度显著降低。对照表1发现,这两种结果均提示,溃疡性结肠炎患者肠道内有益菌种类和数量减少,而条件致病菌和有害菌则增多。王艳等将收治的401例溃疡性结肠炎患者进行Mayo评分并分期对比,分析其菌群失调度和免疫球蛋白水平发现,疾病活动度与菌群失调程度呈正相关,随着病情加重,患者的免疫力也逐渐下降。发病机制可能是宿主的遗传背景、环境因素和共生微生物之间的平衡被打破,肠道黏膜损伤,黏膜屏障功能的破坏有利于病原菌侵入,激活机体自身的免疫系统,炎症因子不断增多,炎症反应不断加重。
 
肠道菌群失衡可以促进溃疡性结肠炎癌变。随着慢性炎症刺激时间的延长,溃疡性结肠炎发生癌变的几率也会增加,因此,越年轻的溃疡性结肠炎患者,发病时间越长,炎症程度越重,发生癌变的几率越高。这种由溃疡性结肠炎导致的癌变称为溃疡性结肠炎相关性结肠癌,其发生机制可能是:炎性细胞因子启动癌变,引起基因甲基化改变、抑制细胞凋亡、刺激新生血管形成和细胞增殖,同时炎性细胞又会产生高水平的活性氧和活性氮分子,氧化应激导致碱基对的替换、缺失、插入,引起基因改变、遗传不稳定性,引起p53、APC、K?ras等基因发生突变,导致患者相继发生肠道黏膜的不典型增生和癌变。
 
2 肠道菌群在溃疡性结肠炎治疗方面的治疗应用
由于溃疡性结肠炎的具体发病机制尚不明确,目前主要使用抗炎药物、免疫抑制剂、糖皮质激素对症治疗,但是因其副作用大、复发率高,疗效不佳。肠道黏膜免疫紊乱以及肠道菌群失调与溃疡性结肠炎的发病有密切关系,利用肠道菌群治疗溃疡性结肠炎已经成为热点。
 
2.1 微生态制剂对溃结的治疗
微生态制剂可以补充溃疡性结肠炎患者肠道中减少的菌群,调节肠道菌群结构,维持菌群稳态,改善肠道黏膜屏障的通透性,减少病原菌入侵,发挥预防和治疗作用。已经有大量研究表明VSL#3和大肠杆菌类Nissle 1917对活动期和缓解期溃疡性结肠炎患者治疗效果优良。见表2。
 
TURSI等选取90例中度或者重度溃疡性结肠炎患者,将低剂量(2.25g/d)巴柳氮联合9×1011 CFU/d的VSL#3与4.5g/d巴柳氮和2.4g/d的美沙拉嗪进行随机对照,结果显示VSL#3 联合组治疗效果明显优于其他两组(P<0.02),且具有缓解效率快,并发症少等优点。另一项RCT结果显示溃疡性结肠炎活动评分(UCDAI)至少降低了50%,差异有统计学意义,且有较高的缓解率(P=0.010),直肠出血减少(P=0.014),但是通过内窥镜检查其组织学改变和大便频次并没有明显差异。由此可认为VSL#3不仅可以缓解临床症状,并且有助于集体发挥自身的免疫能力。SOOD 等的团队也证实了这一观点,他们研究了147例溃疡性结肠炎患者,VSL#3联合使用美沙拉嗪、嘌呤类免疫抑制剂等治疗6周,UCDAI 评分同样有统计学意义(P<0.001),缓解率也高达42.9%(对照组为15.7%),联合使用美沙拉嗪后增强了其抗炎作用,抑制前列腺素的合成和炎性介质白三烯的形成,保护肠道黏膜屏障。
 
但在REMBACKEN等的一项单中心双盲随机对照研究中,120例溃疡性结肠炎患者中57例使用大肠杆菌Nissle 1917,对照组为美沙拉嗪,达到缓解后继续维持1年,结果并没有发现两组缓解率有明显差异,但在维持溃疡性结肠炎缓解期与美沙拉嗪仍可以达到相同的效果。同样,2004年KRUIS等的一项RCT研究中分别使用大肠杆菌Nissle 1917 200mg/d,美沙拉嗪1500mg/d,随访1年后,均有1例病情恶化,分别有3例和6例出现了恶心、腹泻等不良反应,但在临床缓解率差异均无统计学意义。益生菌药物大肠杆菌Nissle 1917在维持缓解期相当于黄金标准美沙拉嗪治疗溃疡性结肠炎的疗效和安全性,益生菌治疗的有效性进一步强调了肠道菌群紊乱对溃疡性结肠炎的致病作用。方凯等总结认为益生菌可以保护肠道黏膜屏障;降低肠道炎症反应,减少肠道组织损伤;调节肠道黏膜免疫功能。而在临床研究中并没有显示出一致性的有效率可能与微生态制剂的菌群种类、使用方法和个体耐受性有关。
 
肠道菌群紊乱导致肠道炎症长期刺激,可进一步促进结肠黏膜癌变,TALERO等反复多次葡聚糖硫酸钠诱导小鼠结果出现了类似于人类溃疡性结肠炎的癌变过程,结果显示小鼠的不典型增生和肿瘤的发生率与炎性反应的严重程度呈正相关,而多次DSS之后,VSL#3组炎性反应和不典型增生的发生率明显下降,进一步分析发现,环氧合酶?2和TNF?α、IL?1β和IL?6等促炎因子水平明显下降,抑炎因子IL?10 水平明显升高,说明VSL#3可能是通过调节炎性细胞因子水平阻断溃疡性结肠炎癌变的发生。
 
全结肠直肠切除回肠贮袋肛管吻合术(IPAA)是难治性溃疡性结肠炎的常见也是最终的选择,但是IPAA术后往往会导致长期的慢性贮袋炎。有研究发现,益生菌在预防溃疡性结肠炎患者手术后并发症方面也有一定疗效。
 
3 结语和展望
溃疡性结肠炎长久以来一直困扰着消化内科医师,在治疗方面只能选择副作用较多的水杨酸制剂、免疫抑制剂、糖皮质激素等缓解炎症反应、调节免疫功能,保守治疗无效后的手术治疗进一步增加了患者痛苦,临床通过给予微生态制剂方式改变恢复肠道菌群平衡的方法或可弥补这些不足。肠道菌群的种类、数量及比例可受到遗传因素、饮食、生活方式、药物及宿主免疫状态等多方面的影响,在当前使用美沙拉嗪等标准治疗的同时联合使用微生态制剂可能得到更好的临床缓解,促进肠道黏膜屏障恢复。