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自闭症新的临床方向——从干预肠道菌群开始

浏览: 发布日期:2018-04-24
自闭症新的临床方向——从干预肠道菌群开始 
自闭症又称孤独症,是广泛性发育障碍中最有代表性的疾病,通常起病于3岁以前,主要表现为不同程度的发育迟滞,主要表现为社会交往障碍、言语和非言语交流障碍、重复刻板的行为模式和兴趣等方面。随着自闭症患病率不断升高及其致残率高、病因复杂、无有效治疗手段等原因,自闭症已成为社会各界备受关注的疾病之一。
 
为什么自闭症越来越高发,个人认为其中一个很重要的原因就是抗生素的滥用,多项相关研究均发现,与对照组儿童相比,自闭症儿童在婴儿时期过量使用了口服抗生素,而这也通常是为了治疗耳部感染(可能意味着免疫系统受损)。常用口服抗生素几乎消灭了所有正常的肠道菌群,这些菌群对于消化植物多糖,促进胃肠蠕动,保持水分平衡,制造维生素和短链脂肪酸等有益代谢物质和对抗有害菌起着非常重要的作用。
 
严格来讲,抗生素是生物体(包括真菌与其他细菌)合成的天然物质,这些生物体想利用抗生素来消灭它们的竞争对手,包括它们的细菌邻居们。在亿万年的生存斗争中,一些微生物制造出各式各样的抗生素,发动了千千万万种攻击,而另一些微生物见招拆招,演化出了万万千千种防御手段,后者构成了细菌耐药性的基础。自古以来,这就是“魔高一丈,道高一尺”的军备竞赛。不过,对人类而言,发现抗生素就好比是获得了原子弹,从根本上改变了这个竞技场。有趣的是抗生素与原子弹几乎是在同一时间登上历史舞台:两者背后的科学进步都肇始于20世纪30年代初,也都在40年代投入实际应用。我们曾对原子弹寄予厚望,认为它们是万应灵药,可换得永世和平;类似的,我们也曾认为抗生素可以一劳永逸的解决细菌感染。虽然它们都有一定益处,但是都没有兑现当初的许诺——这恐怕永远也不会实现。
 
目前针对自闭症仍缺乏有效的诊断和治疗手段,目前大都是通过主观的一些评价量表来对自闭症进行诊断,这样的方法有着很大的不确定性和误诊率(当然这已经是目前最好的一个诊断方法了),一个量化的指标来对自闭症进行客观准确的评判已迫在眉睫。干预措施目前也只能是使其症状得以控制,现阶段主要有行为干预疗法、特殊教育疗法、食疗法、药物治疗、心理疗法等。但是都没有一个很客观个性化的干预手段。毕竟每个个体都是有差异的,统一的干预手段不一定都能取得好的效果,所以需要针对各自的情况个性化的进行干预治疗,使每个自闭症患者都能受益。
 
大量研究证实肠道菌群对人类许多复杂的行为诸如情感、社会功能、类似焦虑的行为以及婴幼儿大脑的发育和功能都有影响。而以上这些都是通过肠脑轴途径来产生作用的。肠道也有着数以百万计的神经元覆盖在肠道黏膜上,这些神经元负责平衡肠道功能。肠道和大脑之间通过迷走神经途径、免疫途径、内分泌途径组成的肠脑轴途径进行沟通。事实上,肠脑轴是双向的,阻断肠道菌群与宿主之间的共生被证明是有害的,可导致神经系统疾病和其它疾病。因此,肠道也被称为是“第二大脑”。肠道菌群正日益成为中枢神经系统的重要调控因子。肠道和大脑之间的交流受到肠道菌群组成的影响。因此,肠道菌群的变化也可能改变一些重要化合物的相对浓度,如生长因子和信号蛋白,这可能导致潜在的生理机能紊乱。肠道菌群与自闭症的发生发展有着密切的关系,自闭症患者普遍存在胃肠道问题(例如慢性便秘、便秘和腹泻交替出现、腹痛、腹胀、肠易激综合征、胃肠道炎症等),但其具体机制还需要广大医学工作者进一度的深入研究和临床实验。
 
最近一项研究为自闭症与肠道菌群之间的关系提供了新的证据
 
研究人员招募了40名临床诊断为自闭症的受试者(平均年龄11.1±6.8;性别,男性:女性=31:9),他们将与之年龄和性别匹配的40名健康受试者(平均年龄9.2±7.9;性别,男性:女性=28:12)进行了对比。其中,有明显的临床诊断的炎性病症自闭症患者被排除。同时,对他们的便秘和炎症(即血清IgA,红细胞沉积速率和粪便钙卫蛋白水平)也进行了评估。便秘根据罗马III标准(Rome III)。自闭症受试者由儿童神经精神病科大夫,依据DSM-5进行诊断,并评价使用Autism Diagnostic Observation Schedule(ADOS)和Autism Behaviour Checklist(ABC)和 Childhood Autism Rating Scale (CARS)等评定量表对自闭症状态进行评分。
 
随后对粪便进行高通量测序检测细菌16s rDNA以及真菌的ITS区。结果发现自闭症患者拟杆菌门(Bacteroidetes)相对丰度比对照组降低,而厚壁菌门(Firmicutes)与拟杆菌门的比值明显增加(见下图A)。以往研究发现,厚壁菌门与拟杆菌门的比值增加与炎症状况密切相关,如炎症性肠病(IBD)和肥胖个体都存在较高的比值。在门水平上,自闭症患者肠道中拟杆菌门的比例显著低于健康对照(见下图B)。
 
在属水平上,无论是自闭症还是健康对照,肠道中双歧杆菌(Bifidobacterium), Bacteroides, Faecalibacterium等菌的比例都较高。而普氏菌(Prevotella)在自闭症患者肠道中的比例非常低。
 
在肠道菌群多样性方面,自闭症组和对照组在alpha多样性上没有显著差异,但在beta多样性上存在差异。如下图所示,自闭症组(红色)与健康对照组(蓝色)能够较为明显的区分开。说明两组在肠道菌群组成上存在不同。
 
通过分析两组的Biomarker的差异,发现自闭症患者肠道中Alistipes、嗜胆菌属、小杆菌属、帕拉杆菌属、韦荣球菌等属的肠道细菌相对丰度降低,而肠道中的Collinsella、棒状杆菌属、Dorea和乳酸杆菌属显著增加(见下图)。不可思议的是,这种常见的有益菌在自闭症的肠道菌群中比例更高,而Dialister和Veillonella菌比例降低。其中的原因还有待进一步研究。
 
因为便秘是ASD患者常见的胃肠道的问题,他们比较了便秘和非便秘患者肠道微生物群。发现肠道中的 Gemmiger 和瘤胃球菌(Ruminococcus) 与便秘症状负相关,而埃希氏杆菌属/志贺氏杆菌属和梭状芽孢杆菌XVIII群的细菌与肠道症状正相关。便秘的个体其肠道中上述菌的比例更高。实际上,梭菌在自闭症的作用已被广泛研究,梭菌XVIII群可产生外毒素并促进炎症的发生。
 
通过比较两组之间的真菌发现,两组之间存在差异。与细菌类似,在肠道真菌多样性方面,自闭症组和对照组在alpha多样性上也没有显著差异,但在beta多样性上存在差异。在具体的真菌组成方面,假丝酵母属在自闭症患者肠道中要比正常人高出近不止两倍,虽然如此,由于较大的分散值,这样的区别显著性不高。虽然念珠菌是最人肠道常见和丰富的属,但已有研究确实发现真菌生态失调可能影响自闭症。这个研究是首个分析自闭症患者肠道真菌的改变的研究。
 
目前国内对自闭症与肠道菌群的相关性临床研究还处于起步阶段,从国外的临床研究结果可以知道两者之间是有着非常紧密的相关性。所以肠道菌群为国内临床研究自闭症的发生发展以及从肠道菌群层面进行干预提供了一个重要突破口,未来很有可能通过改变自闭症患者的肠道微生物恢复细菌群落结构来缓解或治疗自闭症。
 
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