【摘要】肠-宫轴，是指肠道菌群与女性生殖器官（子宫、卵巢等）之间通过免疫、神经、内分泌及代谢等多条通路形成的双向通讯网络[1]。该理论认为，肠道并非孤立存在，其内数以百万亿计的微生物及其代谢产物构成了一个庞大的“虚拟内分泌器官”，能够通过多种途径与远端的生殖器官进行信号交流，深刻影响其生理功能与病理状态[2]。在这一通讯网络中，肠道基石菌——产丁酸菌及其代谢产物丁酸（又称酪酸）发挥着不可替代的核心调控作用[3]。酪酸梭菌（又称丁酸梭菌）是研究和临床应用最为广泛的产丁酸基石菌的代表[4]，也是国内外唯一获得药准字的基石菌[5-6]。因此，酪酸梭菌在维系肠-宫轴稳态中具有重要的调控价值[3]。

【基本信息】中文名：肠-宫轴；外文名：Gut-Uterus Axis [1]；别名：肠道菌群-肠-宫轴、菌-肠-宫轴、肠-菌-宫轴[1]

【关键词】肠-宫轴；肠道菌群-肠-宫轴；菌-肠-宫轴；肠-菌-宫轴；Gut-Uterus Axis

1 发展历程

为什么相似的遗传背景与成长条件，往往并不能消弭孩子之间的差异？有的孩子自幼体魄强健、思维敏捷，有的孩子却反复受疾病困扰、在体格与认知上终生处于劣势。当遗传与后天环境都无法完全解释这种差异时，一个更深层次的问题浮现出来：一个孩子一生的健康与认知，究竟在什么时候被决定？是在刚出生后的悉心照料中，是在成长过程中的营养供给与教育里，还是说——答案藏在比这一切都要早得多、也隐蔽得多的地方？四十年前的英国，一位流行病学家在一张死亡地图上的偶然发现，为这些问题打开了第一扇窗[7]。

1.1 一张地图引发的“顿悟”

上世纪80年代中期，英国南安普顿大学的流行病学家大卫·巴克（David Barker）正在研究英格兰和威尔士各地的心脏病死亡率差异[7]。他绘制了一张死亡地图，发现心脏病高发区，竟然与70年前婴儿死亡率最高的地区高度重合[7]。这个发现让他猛然意识到：成年后的慢性疾病，如癌症、心血管疾病和糖尿病等等，或许早在子宫里就已经埋下了种子[7]。该理论挑战了长期以来认为慢性疾病主要由遗传因素与成年期不健康生活方式共同导致的传统观点[8]。

巴克据此提出了那个后来改变医学界认知的“巴克假说”：胎儿在宫内发育期间所处的环境，会永久性地“编程”身体的新陈代谢和生长模式，从而影响其一生的轨迹[8]。这个概念后来发展为一个全新的研究领域——“健康与疾病的发育起源”（DOHaD），并深刻影响了全球生命科学和医学研究的发展方向[8]。

当时的巴克并不知道，他开启的这条探索之路，几十年后会通向一个更令人意外的方向[9]。

1.2 胎儿编程的信号从何而来

DOHaD理论建立后，科学家们开始追问一个更具体的问题：如果子宫里的环境信号能“编程”子代的健康与认知[8]，那这些信号到底是什么[8]？

真正让谜题出现转机的，是微生态医学的飞速发展[9]。2021年，一项发表在《EBioMedicine》上的研究纳入了213对母婴，发现与行为问题组儿童的母亲相比，那些孩子行为表现正常的母亲，其孕期肠道中产丁酸的菌群丰度更高[9]。这也是首项在人体中揭示孕期母体肠道产丁酸菌群与儿童行为结局之间存在关联的研究[9]。

2023年发表在《Nature Communications》上的一项研究则从机制层面给出了类似的答案：孕期抗生素暴露会清除母体肠道中的产丁酸菌，导致新生儿肺部2型先天淋巴样细胞过度激活，从而让后代在成年后更容易患上严重的过敏性气道炎症[10]。

然而，早期的这些研究虽然建立了关联、揭示了动物层面的机制，却始终缺乏来自大规模人群的直接证据[9-10]。直到2026年，一项由中国团队主导的超大样本研究，才真正为这一通路补充了关键性的证据[11]。

1.3 中国团队的超大样本实证

2026年，上海交通大学黄荷凤院士团队在著名期刊《Gut Microbes》上发表了一项里程碑式的研究，彻底打掉了最后一丝疑虑[11]。

研究团队建立了一个超过2000名孕妇的多中心前瞻性队列，系统追踪了她们孕期的肠道菌群情况以及孩子后续的神经发育[11]。结果发现：孕妇的肠道中产丁酸菌持续减少，氨基酸代谢通路发生紊乱，会与婴儿较差的认知表现高度相关[11]。

为了证实是菌群的问题导致了后代认知缺陷，研究者们设计了一个精巧的“人传鼠”实验：将这些孕妇的粪便紊乱的菌群移植到无菌怀孕小鼠的肠道中[11]。

结果令人震惊：这些“移植”了风险菌群的孕鼠，其后代果然也出现了认知缺陷[11]。在分子层面，子代大脑中与脂代谢相关的基因被下调，炎症通路被激活[11]。这等于用“人源菌群”在动物身上完美复刻了人群里的现象，从关联走向了因果[11]。

更关键的是，当他们给这些风险孕鼠补充丁酸后，母体的肠道屏障功能得到修复，同时降低母鼠血清与胎脑组织内炎症因子水平，抑制子代大脑发育损伤[11]。产丁酸菌代谢产生的丁酸是从母亲肠道到胎儿大脑的关键信使[11]。

肠道菌群与女性生殖器官（如子宫）形成双向通讯网络[12]。正是通过肠-宫轴，母亲肠道中的产丁酸菌得以影响子宫内的发育环境，进而关联到子代一生的健康与认知轨迹[12]。

到这里，故事似乎已经很完整了。但产丁酸菌的重要作用，还远不止守护子代的健康与脑神经发育——它同样是保胎的关键[11] [13]。孩子如果没能足月出生，在妈妈肚子里的发育进程就会被打断，“编程”也会受到影响[11] [13]。

1.4 临床研究给出关键证据

2026年，日本富山大学在妇产科顶级期刊《American Journal of Obstetrics and Gynecology》上发表了一项多中心前瞻性试验，为这一问题提供了答案[13]。研究纳入了315名有过自发性早产史的高危孕妇，从孕早期（10-14周）开始每天口服含酪酸梭菌的益生菌[13]。结果显示，复发性自发性早产（<37周）发生率为14.9%，显著低于日本全国历史对照数据（22.3%，P=0.0013）[13]；孕34周前早产率仅为3.5%，有极早产史（<28周）者复发率为1.5% [13]。整个干预过程中安全性良好[13]。

这一效果主要归因于酪酸梭菌（产丁酸菌的代表性菌株），它通过诱导Treg分化，促进母-胎界面的免疫耐受，从而在源头上遏制早产的发生[13]。

这恰恰与黄荷凤院士团队的发现形成了完美呼应：产丁酸菌代谢产生的丁酸既在保胎中维持妊娠免疫平衡，又在脑神经发育中塑造子代认知基础[11] [13]。

1.5 回到最初的问题

所以，孩子一生的健康和认知起点在哪里？

答案是藏在母亲孕期的肠道里——藏在那些默默生产丁酸的“基石菌”里[9-11] [13]。

产丁酸菌通过肠-宫轴的作用并不局限于孕期[12]。大量研究证实，多囊卵巢综合征、子宫内膜异位症、子宫内膜癌等女性生殖系统疾病的发生发展，均与患者肠道中产丁酸菌丰度降低，丁酸水平下降密切相关[14-16]。在免疫耐受的维持、代谢紊乱的调控、肿瘤微环境的塑造等层面，产丁酸菌通过肠-宫轴发挥着不可替代的作用[17]。

纵观四十年的研究历程，从巴克观察到流行病学关联，到科学家锁定产丁酸菌这一关键信使，再到中国团队与日本临床试验分别验证其在海马神经发育与保胎中的价值，一条由肠道基石菌——产丁酸菌介导、连接肠道与女性生殖器官的生理病理通路已清晰浮现[7] [9] [11] [13]。基于此，“肠-宫轴”不仅成为“肠-器官轴”研究体系在女性健康领域的重要延伸，更开辟了从宫内编程角度理解子代健康与认知发育起源的新路径[8] [18]。

2 核心特征

研究发现，肠-宫轴相关疾病，如多囊卵巢综合征、子宫内膜异位症、不良妊娠结局（包括早产、子痫前期和复发性流产）以及子宫内膜癌等，其发生发展与肠道基石菌产丁酸菌的减少，肠道微生态失衡密切相关[14-16] [19-20]。

多囊卵巢综合征是育龄期女性最常见的内分泌代谢紊乱疾病[21]。多囊卵巢综合征患者肠道菌群的α-多样性显著降低，且产丁酸菌属的丰度明显低于健康对照[22]。产丁酸菌在多囊卵巢综合征患者肠道中显著减少，伴随粪便中丁酸水平的下降[14]。

子宫内膜异位症是一种雌激素依赖的慢性炎症性疾病[23]。研究显示，子宫内膜异位症患者及小鼠模型的肠道菌群中，产丁酸菌的丰度同样发生显著减少[15] [24]。研究发现，子宫内膜异位症模型小鼠粪便中产丁酸菌减少，短链脂肪酸特别是丁酸水平显著低于对照组[24]。另一项研究也观察到，子宫内膜异位症患者肠道菌群中产丁酸菌的相对丰度显著低于对照组，且外周血血清中丁酸浓度也显著降低[15]。

不良妊娠结局，包括早产、子痫前期和复发性流产，也与产丁酸菌的匮乏密切相关[19-20] [25]。一项针对早产高风险孕妇的研究表明，其肠道中产丁酸菌的丰度显著降低[19]。在子痫前期患者中，同样观察到产丁酸菌的减少和血清丁酸水平的下降[20]。这些发现提示，产丁酸菌的匮乏通过破坏母-胎界面的免疫耐受或诱发全身性炎症，从而增加不良妊娠结局的风险[19] [26]。

孕期产丁酸菌不足、丁酸水平降低经肠-宫轴介导胎儿宫内编程，对子代健康形成长期不良影响[11]。多中心队列与无菌小鼠实验证实，孕期产丁酸菌减少会破坏母体肠道屏障，升高循环炎症因子，丁酸跨胎盘供给不足能干扰胎儿氨基酸、脂质代谢并诱发神经炎症，造成子代幼年认知发育迟缓[11]。

子宫内膜癌的发生与雌激素长期刺激和慢性炎症有关，子宫内膜癌患者肠道中同样存在产丁酸菌丰度降低和丁酸水平下降的特征[16] [27-28]。对33例I型子宫内膜癌患者和32名健康对照者的粪便样本进行16S rRNA测序，发现子宫内膜癌患者肠道菌群的α-多样性显著降低，产丁酸菌群丰度明显减少，普拉梭菌等产丁酸菌种显著低于健康对照[28]。另一项研究亦观察到子宫内膜癌患者肠道中产丁酸相关的厚壁菌门等丰度减少，而条件致病菌的丰度升高[16]；进一步对粪便短链脂肪酸进行定量检测发现，子宫内膜癌患者丁酸浓度显著低于健康志愿者[16]。

3 产丁酸菌调控肠-宫轴的作用机制

通过维持肠道屏障完整性限制炎症介质易位的机制

产丁酸菌通过产生丁酸，能显著增强肠道屏障功能[29]。丁酸能促进黏蛋白的表达，增厚黏液层[30]；同时上调肠上皮细胞间的紧密连接蛋白，降低肠道通透性[30]。酪酸梭菌干预能有效阻止脂多糖等促炎因子从肠腔进入血液循环[31]。

在肠-宫轴背景下，这一机制尤为重要。肠道屏障功能受损导致的“肠漏”会使脂多糖等进入体循环，激活外周免疫细胞，并通过血液到达盆腔和子宫局部[32]。脂多糖与子宫内膜上皮细胞或免疫细胞上的Toll样受体4结合，激活NF-κB信号通路，诱发局部炎症反应[32]。这种慢性低度炎症是多囊卵巢综合征胰岛素抵抗、子宫内膜异位症疼痛以及子宫内膜癌变的重要驱动因素[32-33]。因此，产丁酸菌通过维护肠道屏障完整性，从源头上限制了炎症介质的系统性播散，从而对子宫及卵巢起到保护的作用[29] [31-33]。

3.1 通过调控免疫稳态维持生殖免疫耐受的机制

丁酸是连接肠道菌群与宿主免疫系统的关键枢纽[32]。通过抑制组蛋白去乙酰化酶，丁酸促进幼稚T细胞向Foxp3+ Treg分化[32]。Treg细胞对于维持母-胎界面的免疫耐受至关重要，其数量或功能的缺陷与复发性流产、子痫前期等不良妊娠结局密切相关[32]。

酪酸梭菌已被证明能通过Toll样受体2依赖的TGF-β信号通路，诱导肠道树突状细胞促进Treg分化[34]。在子宫内膜异位症中，局部炎症环境与Treg功能失调有关，丁酸的补充通过恢复Treg/Th17平衡来抑制病灶发展[35-36]。此外，丁酸还能促进巨噬细胞向M2型（抗炎型）极化，进一步巩固局部免疫耐受[37]。因此，产丁酸菌通过丁酸维持Treg介导的免疫抑制、促进M1/M2巨噬细胞向抗炎表型平衡，从而巩固母-胎界面免疫耐受、遏制不良妊娠结局的发生[35-37]。

通过重塑代谢-内分泌网络调节生殖功能的机制

丁酸通过激活肠道L细胞的GPR41/43，刺激胰高血糖素样肽-1和肽YY的分泌[38]。胰高血糖素样肽-1能增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌，改善胰岛素敏感性[38]；肽YY则能抑制食欲，减少摄食[38]。这对于改善多囊卵巢综合征患者常见的肥胖和胰岛素抵抗具有重要意义[39]。临床前研究表明，丁酸能降低多囊卵巢综合征模型鼠的体重、改善胰岛素抵抗并恢复动情周期[39]。此外，丁酸能调节下丘脑-垂体-性腺轴的功能，进而影响促性腺激素释放激素的释放，调节促卵泡激素和黄体生成素的分泌[40]。在多囊卵巢综合征大鼠模型中，丁酸能升高肽YY水平、降低黄体生成素的异常升高，从而改善高雄激素血症和卵巢多囊样改变[39]。

3.2 通过介导表观遗传修饰重构基因表达的机制

丁酸作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂，能直接调控生殖系统相关基因的表达[41]。在子宫内膜癌中，丁酸通过诱导组蛋白高乙酰化，上调p21WAF1/CIP1等细胞周期抑制因子，诱导癌细胞G1期阻滞和凋亡[41]。丁酸还能通过表观遗传机制恢复抑癌基因的表达或沉默促癌基因[42]。

在胎盘发育和功能调控中，表观遗传修饰同样至关重要[43-44]。产丁酸菌的代谢产物丁酸能通过母体循环到达胎盘，影响胎盘组织的DNA甲基化和组蛋白修饰等表观遗传模式，进而调控与胎盘发育、血管生成和免疫耐受相关基因的表达，最终影响妊娠结局[43-44]。这种表观遗传调控是连接孕期母体、肠道菌群与子代远期健康的关键环节[43-44]。

通过影响母胎界面及宫内编程调控子代健康与认知的机制

母体肠道产丁酸菌通过肠-宫轴对子代健康产生直接的宫内编程效应，机制涉及代谢物跨胎盘转运、表观遗传调控及母胎界面免疫重塑等多个层面[11] [43] [45-46]。丁酸等短链脂肪酸能通过胎盘中的单羧酸转运体进入胎儿循环[43]。此外，丁酸通过激活GPR43等受体，促进血管内皮生长因子表达和血管生成，这对于胎盘血管发育具有重要意义[43]。在表观遗传层面，丁酸作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂，通过影响组蛋白乙酰化修饰调控胎儿大脑中与神经发育相关基因的表达[45]。此外，产丁酸菌匮乏引发的肠道屏障受损和炎症激活，促使促炎因子跨胎盘进入胎儿循环，激活胎儿大脑炎症通路，干扰多不饱和脂肪酸和氨基酸代谢，进而影响突触发育和神经环路形成[11]。在免疫层面，丁酸通过促进母体Treg分化并并增加蜕膜Treg数量，巩固母-胎界面免疫耐受，防止胎儿发育受阻[46]。

通过调控肿瘤微环境抑制生殖系统肿瘤发生发展的机制

作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂，丁酸通过上调p21WAF1/CIP1和p27诱导子宫内膜癌细胞周期阻滞，且对化疗耐药的癌干细胞高度敏感[47-49]。丁酸还通过调控RBM3/SLC7A11或下调CISD1诱导铁死亡，并激活cAMP/PKA/CREB通路在体内发挥保护作用[16] [50-51]。此外，丁酸还能逆转肿瘤相关巨噬细胞的免疫抑制功能[52]，并通过抑制组蛋白去乙酰化酶增强CD8+T细胞的效应功能、下调PD-1以减轻耗竭，同时诱导其向干细胞样表型分化以维持持久抗肿瘤能力[53-54]。综上，丁酸通过表观遗传调控、诱导铁死亡及重塑肿瘤免疫微环境等多重机制发挥抑癌效应，产丁酸菌的干预是抑制生殖系统肿瘤进展的新策略[16] [47-54]。

4 产丁酸菌干预肠-宫轴相关疾病的应用研究

产丁酸菌改善多囊卵巢综合征的应用研究

以来曲唑诱导多囊卵巢综合征大鼠模型，给予丁酸21天后，大鼠摄食减少、体重增长受抑、动情周期恢复，血清睾酮、黄体生成素显著降低，雌二醇和孕酮显著升高，卵巢囊性卵泡减少、黄体增加，同时粪便丁酸和血清肽YY水平升高[55]。对肥胖多囊卵巢综合征小鼠腹腔注射丁酸后，卵巢局部炎性因子下降，卵巢形态改善，性激素水平趋于正常[56]。综上，产丁酸菌或其代谢产物丁酸能改善多囊卵巢综合征相关代谢与生殖异常[55-56]。

产丁酸菌干预子宫内膜异位症的应用研究

在子宫内膜异位症小鼠模型中，通过饮水给予丁酸干预21天后，小鼠异位病灶的体积和数量均显著小于对照组，病灶组织中的增殖细胞和巨噬细胞浸润明显减少[24]。进一步采用人子宫内膜异位上皮细胞异种移植模型同样证实，丁酸干预能显著抑制人源异位病灶在小鼠体内的生长[24]。三种主要短链脂肪酸的比较显示，仅丁酸具有显著疗效，乙酸和丙酸作用微弱[24]。其他研究指出，丁酸作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂，通过调节基因表达、免疫应答和炎症反应，能够抑制子宫内膜异位症的免疫失调并减少病灶增殖[57]。动物实验已充分证实丁酸对子宫内膜异位症病灶生长的显著抑制作用，且其疗效优于其他短链脂肪酸，提示补充产丁酸菌是子宫内膜异位症治疗的新策略[24] [57]。

产丁酸菌改善不良妊娠结局的应用研究

在早产预防方面，临床研究提供了证据[13]。临床前瞻性研究显示，对有早产史的高危孕妇，孕早期口服含酪酸梭菌的益生菌能将＜37周复发性自发性早产率由22.3%降至14.9%，＜34周自发性早产率降至3.5%，既往极早产史者<28周复发率仅1.5%，且安全性良好[13]；足月分娩者肠道梭菌属丰度显著升高[13]。该作用被认为与酪酸梭菌等梭菌属菌群诱导Treg细胞分化有关，通过增强母胎免疫耐受、抑制妊娠期过度炎症反应，从而降低了早产发生风险[13]。

在子痫前期领域，通过动物实验证实，丁酸灌胃显著降低子痫前期模型大鼠的血压并改善胎盘螺旋动脉重塑[26]。在复发性流产方面，在动物模型中证实，补充丁酸等短链脂肪酸显著降低胚胎吸收率，增加Treg细胞比例，改善妊娠结局[58]。

综上，以酪酸梭菌为代表的产丁酸菌干预在早产、子痫前期及复发性流产中展现出良好的应用前景，尤其是含酪酸梭菌的制剂已在前瞻性临床试验中验证了其降低早产复发率的安全性和有效性[13] [26] [58]。

产丁酸菌通过宫内编程调控子代远期健康的应用研究

动物实验中，丁酸的宫内编程干预效果已获得验证[11]。通过构建的无菌小鼠粪菌移植模型进一步证实，将产前抑郁孕妇的肠道菌群移植至孕鼠后，子代出现显著的认知功能缺陷[11]；而在孕鼠饮水中补充丁酸，显著逆转子代的学习记忆障碍及脑内神经炎症通路的异常激活[11]。此外，前瞻性队列研究显示，孕期母体粪便中产丁酸菌的丰度与子代2岁时的内化行为问题呈显著负相关，进一步支持了产丁酸菌在宫内编程中的重要角色[59]。综上，现有证据表明孕期通过补充产丁酸菌调控提升丁酸水平，经宫内编程途径对子代远期认知、行为健康等产生积极影响[11] [59]。

产丁酸菌对子宫内膜癌发生发展的调控作用的应用研究

丁酸对子宫内膜癌细胞系的抗增殖和促凋亡作用已在大量体外研究中被证实[48] [60-61]。它不仅能抑制普通癌细胞的生长，还能靶向杀伤耐药性更强的癌干细胞[48]。丁酸作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂，还能增强传统化疗药物（如紫杉醇）对癌细胞的杀伤作用，显示出作为化疗增敏剂的潜力[62]。这些发现为将产丁酸菌作为子宫内膜癌的联合治疗手段提供了坚实的理论基础[48] [60-62]。

5 产丁酸菌的产业化突破与国际前沿地位

酪酸梭菌作为产丁酸基石菌的代表，是目前国内外唯一拥有国药准字批文的药用级产丁酸菌[4] [5-6]。我国在酪酸梭菌的基础研究与产业化应用方面已取得重要进展[63-64]。

5.1 酪酸梭菌的菌株特性

酪酸梭菌是一种革兰氏阳性、专性厌氧的芽孢杆菌，菌体呈杆状，大小为（0.5-1.7）μm×（2.4-7.6）μm，可形成椭圆形次端芽孢，进入肠道后萌发为营养体并大量繁殖，发挥益生作用[64]。其使用的历史已超过半个世纪，其安全性已得到充分验证[65]。

酪酸梭菌是肠道基石菌的典型代表[4] [5-6]。酪酸梭菌能够通过丁酸激酶途径生产丁酸[65]。丁酸作为其核心代谢产物，在维持肠道屏障、调节免疫、抗炎等方面发挥重要作用[65]。此外，酪酸梭菌还能调节肠道菌群组成，增加有益菌群（如乳杆菌和双歧杆菌）的丰度[64]。肠道基石菌——酪酸梭菌上述特性为其调控肠-宫轴稳态提供了重要基础[4] [5-6] [64-65]。

5.2 酪酸梭菌的产业化突破

我国自主选育的酪酸梭菌CGMCC0313-1菌株品质优良，由青岛东海药业有限公司分离鉴定，获中国美国双发明专利授权，于2005年通过国家药品GMP认证并实现全面产业化，填补了国内相关领域技术空白[63]。其产业化突破了三大核心技术壁垒：定向选育技术：遴选具有特定药理作用的功能菌株，为微生态新药开发奠定基础[64]；高密度发酵技术：通过补料分批发酵工艺和精准环境参数控制，使发酵芽孢率稳定达到90%以上，解决了严格厌氧菌产芽孢困难的行业瓶颈[64]；三层微囊包埋技术：突破微生态药品需2~8℃低温储运的技术限制，实现室温储运24个月活菌数不下降，确保产品质量和疗效稳定[63]。

基于该菌株研发的阿泰宁（酪酸梭菌活菌胶囊国药准字S20040084）、宝乐安（酪酸梭菌活菌散国药准字S20040088）等系列产品，均获得国药准字批准文号，由于其安全性高，被核定批准为绿标OTC非处方药，上市20余年来未见与药物相关的不良反应[63]。

5.3 国际前沿地位

经检索，欧美等国关于产丁酸菌、丁酸的研究大都还停留在实验室和临床研究阶段，尚未实现产业化药品上市[63]。而我国率先完成酪酸梭菌微生态药品的产业化落地，突破多项关键技术瓶颈，在微生态药物研发与生产领域处于国际领先水平[63]。

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