【摘要】糖尿病已成为全球性的重大公共卫生挑战，其患病率持续攀升，防治形势严峻。近年来研究发现，肠道微生态失衡在糖尿病的发生发展中扮演着关键角色。酪酸梭菌作为肠道健康“基石菌”，主要通过其核心代谢产物丁酸发挥作用。本文系统总结了酪酸梭菌在糖尿病防治中的临床应用进展及其多维度作用机制，包括调节肠道菌群平衡、修复肠屏障功能、抑制慢性炎症与氧化应激、调控宿主代谢、介导信号通路以及通过肠-肝轴等多器官轴发挥系统调节作用，以期为糖尿病微生态干预策略提供理论依据和临床参考。

关键词： 酪酸梭菌；基石菌；糖尿病；肠屏障；肠道微生态；丁酸；抑制炎症；胰岛素抵抗

引言

糖尿病是一种以慢性高血糖为主要特征的代谢性疾病，其发病机制复杂，涉及遗传易感性、不良生活方式、环境因素以及宿主与微生物相互作用的多重调控[1]。国际糖尿病联盟（IDF）第11版《全球糖尿病地图》显示，2024年全球20～79岁成人糖尿病患者已达5.89亿，占该年龄段人口的11.1%，预计到2050年该数字将进一步攀升[2]。我国糖尿病形势同样严峻，2023年中国糖尿病患者已达2.33亿[3]。更令人担忧的是，糖尿病年轻化趋势日益显著，40岁以下群体发病率增长约3倍[3]。

近年来，肠道微生态研究领域取得了突破性进展。2026年，Snodgrass J L 和 Velayudhan B T 在综述中指出，以酪酸梭菌为代表的产丁酸菌是肠道基石菌，在维护肠道屏障、调控免疫及维持机体健康中发挥重要作用[4]。酪酸梭菌是严格厌氧的革兰阳性杆菌，可高效产生丁酸，能够促进有益菌增殖并抑制致病菌生长，改善肠黏膜屏障，调节代谢和免疫反应，并通过肠-肝轴和肠-脑轴等作用于远端器官[5]。本文阐明酪酸梭菌在糖尿病防治中的作用及其机制，对于拓展糖尿病综合治疗策略具有重要意义。

1 流行病学现状及危害

糖尿病已成为全球范围内严重威胁人类健康的重大慢性非传染性疾病[2]。据国际糖尿病联盟2025年发布的最新数据显示，2024年全球20～79岁成人糖尿病患者总数已达5.89亿，患病率为11.1%，相当于每9个成年人中就有1人患病[2]。全球每年约340万人死于糖尿病及其并发症，平均每10秒就有1人因此失去生命[2]。更令人警惕的是，约有2.52亿患者尚未确诊，占总患者数的近43%[2]。我国糖尿病流行形势同样严峻，2023年中国糖尿病患病人数已达2.33亿，约占全球糖尿病人口的四分之一[3]。糖尿病及其并发症不仅严重威胁国民健康，也给患者家庭和社会医疗体系带来沉重的经济与心理负担[3]。

2 发病机制

糖尿病的发病机制极为复杂，涉及胰岛素分泌不足、胰岛素抵抗及多器官代谢紊乱等多重因素[1]。近年来，肠道微生态失衡被证实为糖尿病发生发展的关键驱动因素之一[6]。在糖尿病患者中，肠道菌群呈现典型的失衡特征：有益菌（尤其是产丁酸菌）丰度显著下降，条件致病菌过度增殖[7]。研究表明，糖尿病患者肠道中厚壁菌门和放线菌门丰度显著降低，而拟杆菌门丰度增加[8]。这种菌群结构失衡导致多重病理后果：一是肠道屏障完整性受损，紧密连接蛋白表达下调，形成“肠漏”状态，使脂多糖（LPS）等细菌产物入血，诱发全身性慢性低度炎症[9]；二是丁酸等短链脂肪酸水平降低，削弱其对肠道上皮细胞能量供应和免疫调节的保护作用[10]；三是炎症因子（如TNF-α、IL-6）水平升高，干扰胰岛素信号传导，加剧胰岛素抵抗[11]。菌群失衡还可影响肠道激素（如GLP-1）分泌，进一步破坏血糖稳态[1]。

3 传统治疗方式及局限性

目前糖尿病的传统治疗主要包括生活方式干预（饮食控制、运动治疗）和药物治疗（口服降糖药、胰岛素注射）两大方面[12]。生活方式干预虽为一线基础治疗，但患者长期依从性差，多数难以持续维持[12]。口服降糖药物如二甲双胍、磺脲类、DPP-4抑制剂等虽能有效控制血糖，但存在胃肠道反应、体重增加、低血糖风险等副作用，且随着病程延长可出现继发性失效[6]。尽管二甲双胍作为基础治疗已有60余年临床使用历史，其胃肠道不良反应和维生素B12缺乏等问题仍是患者不耐受的重要原因[12]。胰岛素注射是晚期患者的必要手段，但存在注射不便、低血糖风险及体重增加等问题[12]。值得注意的是，传统治疗往往忽视了肠道微生态在代谢调节中的核心作用，而部分降糖药物本身可能对肠道菌群产生不良影响，形成“高血糖-菌群紊乱-代谢恶化”的恶性循环[6]。因此，寻找能够协同增强降糖疗效、减轻药物副作用、从源头调节代谢紊乱的辅助干预策略，已成为糖尿病治疗领域的重要研究方向。

4 酪酸梭菌防治糖尿病的临床前研究

研究表明，2型糖尿病小鼠口服酪酸梭菌CGMCC0313-1后，血糖显著降低，胰岛素抵抗得到明显改善[7]。实验研究显示，酪酸梭菌干预可显著改善糖尿病小鼠的葡萄糖耐量[13]。将酪酸梭菌纳入糖尿病管理策略可能有助于改善患者代谢健康，但当前证据仍以动物研究和初步临床观察为主，尚需大规模随机对照试验加以验证[6]。这些研究表明，酪酸梭菌作为糖尿病的辅助治疗手段具有潜在价值[6]。

5 酪酸梭菌防治糖尿病的作用机制

5.1 调节肠道菌群平衡

酪酸梭菌作为肠道“基石菌”，在恢复和维持肠道菌群稳态中发挥核心作用[4]。一方面，酪酸梭菌通过产生丁酸降低肠道局部pH值，形成酸性厌氧环境，有效抑制艰难梭菌、沙门氏菌等条件致病菌的过度增殖[7]。另一方面，酪酸梭菌可通过“交叉喂养”机制，为其他有益菌提供代谢底物，促进产丁酸菌等关键功能菌群的协同增长[14]。研究表明，2型糖尿病小鼠补充酪酸梭菌CGMCC0313-1后，肠道中产丁酸菌的丰度显著回升，菌群多样性明显改善，致病菌比例下降[7]。酪酸梭菌与镁联合使用可恢复糖尿病模型中的肠道菌群失调[13]。一项针对2型糖尿病患者的临床研究报告，益生菌干预后循环中丁酸水平显著升高，为基于微生物组的靶向糖尿病管理策略提供了临床证据支持[15]。这种菌群结构的正向重塑不仅有助于恢复肠道微生态功能，还为宿主代谢调控创造了有利的微环境，为糖尿病的综合干预提供了菌群层面的靶点基础[7]。

5.2 修复肠屏障功能

肠道屏障功能的完整性是抵御病原体入侵和维持代谢稳态的“第一道防线”，而丁酸是酪酸梭菌的核心代谢产物，在修复肠屏障方面发挥着不可替代的作用[9]。丁酸是结肠上皮细胞的主要能量来源，能够通过促进紧密连接蛋白（如ZO-1、Occludin、Claudin）的表达与正确定位，增强肠黏膜的物理屏障功能[9]。在糖尿病状态下，长期高血糖和慢性炎症常导致肠屏障功能受损、通透性增加，进而引发细菌易位和内毒素血症[9]。2024年Garcia-Gutierrez等在《Gut Microbes》发表的综述系统阐述了肠道屏障受损与糖尿病发生发展的密切关系，指出“肠漏”状态下LPS入血可触发全身性炎症和胰岛素抵抗[10]。研究证实，酪酸梭菌可通过IL-22/Reg3通路恢复肠道屏障完整性[16]。补充酪酸梭菌或丁酸盐可显著降低肠通透性，减少LPS等内毒素的跨肠道转运，从源头上阻断“肠漏-内毒素血症-慢性炎症-胰岛素抵抗”这一恶性循环，为改善糖尿病代谢紊乱提供屏障层面的保护[9][16]。

5.3 抑制慢性炎症和氧化应激

慢性低度炎症是胰岛素抵抗和2型糖尿病发生发展的核心驱动因素，而酪酸梭菌的代谢产物丁酸在抑制炎症反应方面具有显著作用[11]。丁酸能够进入T细胞并作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂，通过表观遗传学机制促进调节性T细胞的分化与扩增，维持免疫耐受并抑制过度炎症反应[17]。一项动物实验证实，丁酸钠补充可改善db/db小鼠的糖尿病炎症状态[11]。Yan等（2025）在发表的研究揭示了更深入的机制：酪酸梭菌通过肠道丁酸介导肝脏TGR5受体，抑制IκB-α/β-arrestin2/NF-κB信号通路，从而显著减轻db/db小鼠的肝脏脂肪变性、炎症和纤维化[5]。此外，酪酸梭菌还能减少TNF-α、IL-1β、IL-6等促炎因子的产生，同时促进IL-10等抑炎因子的分泌[5]；在氧化应激层面，丁酸钠具有抗炎、抗氧化和降脂特性，可降低活性氧水平，保护胰岛β细胞免受氧化损伤[18]。丁酸疗法可显著降低糖尿病小鼠的空腹血糖水平，是所有短链脂肪酸中降糖效果最显著的干预措施[19]。这一多层次的抗炎和抗氧化机制为酪酸梭菌改善糖尿病代谢紊乱提供了重要的分子基础[5][17]。

5.4 代谢层面：调控糖脂代谢

酪酸梭菌通过调节宿主的糖脂代谢发挥抗糖尿病作用，其机制涉及多个代谢通路和器官系统。在糖代谢方面，丁酸作为GPR41和GPR43等G蛋白偶联受体的配体，在脂肪细胞和肠道内分泌细胞中广泛表达，参与能量代谢和胰岛素敏感性的调节[1]。酪酸梭菌CGMCC0313-1干预可显著降低2型糖尿病小鼠的血糖水平并改善胰岛素抵抗[7]。Zheng等（2024）的荟萃分析系统比较了不同短链脂肪酸对糖尿病小鼠的代谢影响，结果显示丁酸疗法在降低空腹血糖方面最有效，其SUCRA值为85.5%[19]。酪酸梭菌可通过恢复肠道短链脂肪酸稳态（尤其是丁酸）发挥肝脏保护作用，减轻2型糖尿病相关的脂肪性肝炎[5]。该研究通过靶向代谢组学分析表明，酪酸梭菌补充恢复了db/db小鼠结肠内容物中失调的短链脂肪酸代谢稳态，特别是丁酸水平[5]。此外，丁酸还能促进胰高血糖素样肽-1的分泌，改善葡萄糖稳态[1]。这些发现表明，酪酸梭菌通过多重代谢调控途径，从糖代谢和脂代谢两个维度协同改善糖尿病相关代谢紊乱[5][7]。

5.5 信号通路层面：调控胰岛素信号转导

酪酸梭菌及其代谢产物丁酸能够在信号通路层面精准调控胰岛素信号转导，从而改善胰岛素抵抗[20]。酪酸梭菌NCU-27通过调节丁酸代谢，抑制肝脏mTORC1表达，进而激活IRS1/AKT信号通路，增强葡萄糖摄取和糖原合成，抑制糖异生，最终提高胰岛素敏感性并改善术后胰岛素抵抗[20]。研究发现，酪酸梭菌干预组的空腹血糖、空腹胰岛素水平及HOMA-IR指数均显著低于对照组，葡萄糖耐量和肝糖原含量也得到显著改善[20]。酪酸梭菌还可通过肠道丁酸介导的肝脏Takeda G蛋白偶联受体5（TGR5），抑制IκB-α/β-arrestin2/NF-κB信号通路，从而发挥对2型糖尿病的肝脏保护作用[5]。肠道丁酸通过激活肝脏TGR5，进而抑制NF-κB介导的炎症通路，减轻db/db小鼠的肝脏脂肪变性和炎症[5]。这些发现从信号转导层面系统揭示了酪酸梭菌改善胰岛素抵抗的多通路网络机制。

5.6 器官轴层面：肠-肝轴与多器官协同调节

酪酸梭菌的作用不仅局限于肠道局部，还可通过肠-肝轴、肠-脑轴多通路发挥糖尿病防治作用[21]。在肠-肝轴调控层面，酪酸梭菌可通过维持肠道短链脂肪酸（SCFAs）稳态，改善2型糖尿病模型的肝脏损伤与糖脂代谢紊乱[5]；同时可经肠-肝轴靶向调控mTORC1信号通路，显著改善机体胰岛素抵抗，是其纠正糖代谢异常的核心机制[20]。在肠-脑轴调控层面，酪酸梭菌代谢产生的SCFAs可经肠-脑轴介导的神经、免疫与代谢通路，调节中枢能量代谢稳态，抑制糖尿病相关的摄食异常与糖代谢紊乱[21]。这些多器官轴的协同调节机制，使酪酸梭菌从“局部调节”走向“系统调控”，为糖尿病这一多系统代谢性疾病提供了更加全面的干预策略。

6 总结

肠道健康基石菌酪酸梭菌以其独特的产丁酸代谢特性，通过调节肠道菌群平衡、修复肠屏障功能、抑制慢性炎症和氧化应激、调控糖脂代谢、介导胰岛素信号通路以及通过肠-肝轴等多器官轴发挥系统调节作用，在糖尿病防治中展现出重要的潜在价值。

值得注意的是，欧美等国对产丁酸菌的研究仍停留在实验室或临床研究阶段。而我国，在国家863计划的支持下，医用微生态制品开发国家地方联合工程研究中心崔云龙教授团队成功攻克了菌株选育、高密度发酵、三层微囊化制剂工艺技术难关，自主创研了酪酸梭菌活菌制剂，领先欧美20余年。酪酸梭菌活菌制剂已被国家药品监督管理局批准为乙类非处方药（绿色OTC）[22][23]，成功实现产业化，是成熟、安全、有效的药准字药品，为糖尿病的防治提供了新的可能性。

参考文献

[1] Salamone, D., Rivellese, A. A., & Vetrani, C. (2021). The relationship between gut microbiota, short-chain fatty acids and type 2 diabetes mellitus: the possible role of dietary fibre. Acta Diabetologica, 58(9), 1131-1138.

[2] IDF. (2025). IDF Diabetes Atlas (11th ed.). International Diabetes Federation.

[3] Zhou, Y. C., Liu, J. M., Zhao, Z. P., Zhou, M. G., & Ng, M. (2025). The national and provincial prevalence and non-fatal burdens of diabetes in China from 2005 to 2023 with projections of prevalence to 2050. Military Medical Research, 12(1), 28.

[4] Snodgrass, J. L., & Velayudhan, B. T. (2026). Butyrate-producing bacteria as a keystone species of the gut microbiome: A systemic review of dietary impact on gut-brain and host health. International Journal of Molecular Sciences, 27(3), 1289.

[5] Yan, M., Pan, D., Chen, L., Pang, J., Shao, Y., Cheng, Q., Liu, Y., Yin, Z., Jiang, Z., Sha, P., Huang, Y., Fan, Y., Qian, S., Wang, T., Lu, Q., & Yang, T. (2025). Role of intestinal SCFAs homeostasis in the hepatoprotective effect of Clostridium butyricum in T2DM. npj Biofilms and Microbiomes, 11(1), 206.

[6] Sooragonda, B. G., Thakur, P., Moganti, R., Garg, A., & Garg, U. K. (2025). Systematic review of the effectiveness of common probiotic strains: Streptococcus faecalis, Clostridium butyricum, Bacillus mesentericus, and Lactobacillus sporogenes in the management of diabetes. Journal of Diabetology, 16(1), 29-36.

[7] Jia, L., Li, D., Feng, N., Shamoon, M., Sun, Z., Ding, L., Zhang, H., Chen, W., Sun, J., & Chen, Y. Q. (2017). Anti-diabetic effects of Clostridium butyricum CGMCC0313.1 through promoting the growth of gut butyrate-producing bacteria in type 2 diabetic mice. Scientific Reports, 7(1), 702.

[8] Razavi, S., Amirmozafari, N., Zahedi Bialvaei, A., Navab-Moghadam, F., Khamseh, M. E., Alaei-Shahmiri, F., & Sedighi, M. (2024). Gut microbiota composition and type 2 diabetes: Are these subjects linked together? Heliyon, 10(20), e39464.

[9] Mayorga-Ramos, A., Barba-Ostria, C., Simancas-Racines, D., & Guamán, L. P. (2022). Protective role of butyrate in obesity and diabetes: New insights. Frontiers in Nutrition, 9, 1067647.

[10] Garcia-Gutierrez, E., O’Mahony, A. K., Dos Santos, R. S., Marroquí, L., & Cotter, P. D. (2024). Gut microbial metabolic signatures in diabetes mellitus and potential preventive and therapeutic applications. Gut Microbes, 16(1), 2401654.

[11] Xu, Y. H., Gao, C. L., Guo, H. L., Zhang, W. Q., Huang, W., Tang, S. S., Gan, W. J., Xu, Y., Zhou, H., & Zhu, Q. (2018). Sodium butyrate supplementation ameliorates diabetic inflammation in db/db mice. Journal of Endocrinology, 238(3), 231-244.

[12] Chan, J. C. N., Yang, A., Chu, N., & Chow, E. (2024). Current type 2 diabetes guidelines: Individualized treatment and how to make the most of metformin. Diabetes, Obesity & Metabolism, 26(Suppl 3), 55-74.

[13] Tayyib, H. M. U., Ali, A., Jabeen, S., Kamran, H., Bajaber, M. A., Usman, M., & Zhang, X. (2024). Restoration of gut dysbiosis through Clostridium butyricum and magnesium possibly balance blood glucose levels: an experimental study. BMC Microbiology, 24(1), 110.

[14] Inokuma, K., Sasaki, D., Shintani, T., et al. (2025). Combination of probiotics enhancing butyrogenesis in colonic microbiota model of patients with ulcerative colitis. Applied Microbiology and Biotechnology, 109(1), 117.

[15] McMurdie, P. J., Stoeva, M. K., Justice, N., Nemchek, M., Sieber, C. M. K., Tyagi, S., Gines, J., Skennerton, C. T., Souza, M., Kolterman, O., & Eid, J. (2022). Increased circulating butyrate and ursodeoxycholate during probiotic intervention in humans with type 2 diabetes. BMC Microbiology, 22(1), 19.

[16] Liu, M., Pang, Y., Xu, L., Ji, T., Yang, J., Huang, D., Cheng, M., Chen, M., Huang, B., Xu, S., Zhao, K., Zhang, J., Yokomizo, T., & Zhong, C. (2025). Clostridium butyricum restores intestinal barrier integrity via the IL-22/Reg3 pathway following traumatic brain injury in mice. Journal of Neurotrauma, 42(19-20), 1843-1867.

[17] Hamari, N., Blaak, E. E., & Canfora, E. E. (2025). The impact of butyrate on glycemic control in animals and humans: A comprehensive semi-systemic review. Frontiers in Nutrition, 12, 1603490.

[18] Sarlak, Z., Naderi, N., Amidi, B., & Ghorbanzadeh, V. (2025). Sodium butyrate, a gut microbiota derived metabolite in type 2 diabetes mellitus and cardiovascular disease: A review. Cardiovascular & Hematological Agents in Medicinal Chemistry, 23(1), 1-10.

[19] Zheng, J., An, Y., Du, Y., Song, Y., Zhao, Q., & Lu, Y. (2024). Effects of short-chain fatty acids on blood glucose and lipid levels in mouse models of diabetes mellitus: A systematic review and network meta-analysis. Pharmacological Research, 199, 107041.

[20] He, Z., Xiong, H., Cai, Y., Chen, W., Shi, M., Liu, L., Wu, K., Deng, X., Deng, X., & Chen, T. (2025). Clostridium butyricum ameliorates post-gastrectomy insulin resistance by regulating the mTORC1 signaling pathway through the gut-liver axis. Microbiological Research, 290, 128154.

[21] Liu, L., Zheng, Z. J., & Qin, H. L. (2025). Clinical application and mechanism of action of Clostridium butyricum: research progress. Chinese Journal of Microecology, 37(11), 1343-1348.

[22] https://www.nmpa.gov.cn/datasearch/search-info.html?nmpa=aWQ9MjJmNGYzNWJmMGVmYzBjMTIzMmIxNjU0MmQwOGU0ZmYmaXRlbUlkPWZmODA4MDgxODNjYWQ3NTAwMTg0MDg4MWY4NDgxNzlm

https://www.nmpa.gov.cn/datasearch/search-info.html?nmpa=aWQ9ZTMyNzRjNWZiYTliMzQ5OWFjNDZmMTUzYTBmMThhNTcmaXRlbUlkPWZmODA4MDgxODNjYWQ3NTAwMTg0MDg4MWY4NDgxNzlm