肠道基石产丁酸菌”研究计划——酪酸梭菌在多系统疾病防治中的循证医学研究征集

2026-06-08 15:42 阅读次数：999+

一、项目背景与主旨

为落实健康中国战略，应对我国慢性病高发且呈年轻化趋势的公共卫生挑战，破解肿瘤、代谢性疾病、神经退行性疾病、自身免疫性疾病等多系统慢性病传统治疗面临的疗效瓶颈与不良反应难题，亟需探索新型干预策略。

随着生物医学研究的深入，人体肠道微生态在健康调控与疾病防治中的核心作用日益明确。现代微生态学、免疫学研究证实，尽管肿瘤、代谢性疾病、神经退行性疾病、自身免疫性疾病等不同系统疾病的临床表现与受累器官各异，但其发病的最底层核心机制具有高度共通性——微生态失衡、慢性低度炎症与免疫稳态失衡[1-5]。尤其是产丁酸菌匮乏是触发全身慢性炎症状态、打破免疫平衡，甚至表观遗传改变的关键始动因素之一，而产丁酸菌正是从源头遏制这些变化的核心功能菌群[6]。

产丁酸菌的代谢产物丁酸，是目前已知最重要的肠道短链脂肪酸之一。它通过靶向调控机体免疫炎症网络的核心节点发挥作用：作为内源性组蛋白去乙酰化酶抑制剂调控基因表达，通过G蛋白偶联受体GPR41/43传递信号，抑制NF-κB等促炎通路激活，调节Treg/Th17细胞平衡，同时兼具抗氧化应激、修复肠屏障等功能，从根源上阻断慢性炎症的级联放大与全身播散[7-10]。《Cell》、《Science》、《Nature Reviews》等国际顶级期刊大量研究证实，产丁酸菌丰度下降导致的丁酸缺乏，是肿瘤免疫逃逸、代谢稳态失衡、神经退行性病变、自身免疫紊乱等多种病理过程的共同重要特征[11-14]。酪酸梭菌作为产丁酸菌的典型代表，能稳定地产生大量丁酸，是名副其实的“肠道基石菌”，在多系统疾病防治中展现出广阔的临床应用前景。

尽管产丁酸菌在各疾病领域的研究报道日益丰富，但其作用机制的系统阐释与临床应用价值仍需高质量、大样本的循证医学研究验证。当前，国家及各地政府高度重视临床医学转化研究，持续加大支持力度，鼓励开展高水平转化研究，各地医疗机构在此政策催化下科研积极性高涨。但在实践过程中，普遍存在信息不对称问题：许多临床医生有开展高质量研究的意愿和能力，却难以找到契合临床需求、具备扎实科学基础的前沿研究项目，或缺乏既契合国际前沿研究又符合药典标准、质量稳定可控的研究用药品；与此同时，我们也经常收到各地高校、科研院所及临床专家咨询能否提供酪酸梭菌活菌制剂或原料药用于开展临床试验及动物实验。为响应国家号召，打破信息壁垒，切实支持临床转化研究，我们决定公开征集临床试验及动物实验研究合作项目。

本次研究项目所提供的酪酸梭菌活菌制剂及原料药，是由青岛东海药业在国家863等项目支持下自主创研，相关制剂被国家药品监督管理局批准为绿标OTC国药准字药品，已在临床应用多年，被广泛应用于修复肠屏障、治疗肠易激综合征等。具有无需低温冷链储运、产丁酸能力强、能耐胃酸直达肠道等优势，也是国内外唯一获得国药准字号的产丁酸基石菌，质量稳定，安全可靠。我们面向全国高校、科研院所及医疗机构公开征集研究者，对于入选项目，免费提供研究所需的酪酸梭菌活菌制剂（含空白对照）、原料药及所需药品检验报告等资料。

二、理论基础：产丁酸菌在多系统疾病中的共同作用机制

产丁酸菌之所以能够在多系统疾病中发挥防治作用，在于不同系统疾病虽然临床表现各异，但有着共同的底层病理链条——肠屏障破损导致毒素、病原体等易位，诱发慢性低度炎症，代谢紊乱，氧化应激，免疫失衡，最终推动慢病/肿瘤的发生发展[1-2,4]。丁酸正是维持肠屏障完整性、遏制炎症级联反应并驱动免疫耐受的关键效应分子。补充产丁酸菌（尤其是酪酸梭菌）可通过修复肠屏障、重塑肠道菌群、调控免疫从上游阻断肠源性炎症，切断多病共通的致病根源，从而产生系统性抗炎、慢病控制与抗肿瘤效应[2-3,5]。具体作用机制如下：

1、修复肠屏障，切断炎症源头

产丁酸菌定植后持续产生丁酸，为肠上皮细胞供能，促进黏膜修复[5,15]；同时上调紧密连接蛋白、降低肠道通透性，减少LPS等内毒素入血[5,16]；还能促进杯状细胞分泌黏液，增强黏膜防御能力[5]，从根本上消除慢性炎症的始动因素[1,17]。

2、重塑肠道菌群，抑制炎症放大

通过产酸降低肠道pH、竞争黏附位点抑制致病菌增殖[2,17]；同时促进双歧杆菌、乳酸菌等有益菌生长，恢复肠道微生态平衡[15,18]，减少炎症刺激，降低全身促炎因子水平[15,19]。

3、抑制炎症，重塑免疫稳态

丁酸作为HDAC抑制剂与GPR41/43激动剂，可抑制NF-κB、MAPK等关键炎症通路，降低IL-6、IL-1β、TNF-α等促炎因子水平[1,5]；促进巨噬细胞向抗炎M2型极化，调节Treg/Th17平衡，抑制自身免疫异常激活[14,20-21]；同时促进sIgA分泌，增强黏膜免疫[2,5]。此外，酪酸梭菌还可通过激活EGFR通路发挥非丁酸依赖的抗炎作用[19]。

4、多层面阻断炎-癌转化，协同抗肿瘤

慢性炎症是结直肠癌的重要驱动因素，产丁酸菌通过五大机制发挥抗肿瘤作用：

同时，产丁酸菌还能减轻化疗所致的肠道损伤与炎症反应，改善患者生活质量[23,27]。

5、调节肠-器官轴，遏制多系统慢病

通过肠-肝、肠-心、肠-脑等轴系，产丁酸菌可改善胰岛素抵抗、降低血脂、减轻肝脏脂肪变性，延缓非酒精性脂肪肝向肝癌进展[28-29]；缓解动脉粥样硬化相关血管炎症[1]；并对脊柱关节炎、肾病、抑郁等肠源性相关疾病具有改善作用[14,21,30-31]。

因此，本研究计划纳入的各类疾病虽分属不同系统，但其发生发展均有着肠屏障损伤、免疫失衡与慢性低度炎症这一共同的免疫学底层病理基础。产丁酸菌正是通过维持肠上皮完整性、调控免疫稳态、遏制炎症级联反应等根本途径，从源头干预上述共通致病通路，从而在多系统疾病中发挥基础性调控作用，展现出广泛干预潜力。

三、重点研究方向

（一）肿瘤

1、肺癌（Lung Cancer）

肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一。多项临床观察研究已证实，肺癌患者肠道微生物组结构发生显著改变，其中关键特征之一是产丁酸菌丰度降低。Gui等人发现，与健康对照相比，非小细胞肺癌（NSCLC）患者粪便中产丁酸菌的相对丰度显著降低[32]。Liu等人的研究指出，丁酸产生菌减少与全身CD8⁺ T细胞浸润减少相关，这可能削弱抗肿瘤免疫监视能力[33]。Tomita等的研究揭示了酪酸梭菌可恢复接受质子泵抑制剂治疗的肺癌患者的免疫检查点阻断疗效，辅以酪酸梭菌活菌制剂可显著改善总体生存，并克服小鼠对PD-1阻断的耐药性[34-36]。

2、胃癌（Gastric Cancer）

胃癌是我国高发的消化道恶性肿瘤。研究表明，胃癌患者肠道及胃内微生物组存在显著失调，产丁酸菌丰度显著降低[37]。最新研究阐明，肠道菌群衍生的丁酸可通过激活GPR109A及其下游信号分子HOPX，调节CD8⁺ T细胞的抗肿瘤免疫活性[37]。同时，丁酸还能直接作用于肿瘤相关巨噬细胞，抑制其表达PD-L1和IL-10等免疫抑制因子，从而逆转肿瘤微环境的免疫抑制状态[38]。

3、结直肠癌（Colorectal Cancer, CRC）

结直肠癌是产丁酸菌研究最为集中的领域之一。近年来，多篇研究通过大量16S rRNA测序及宏基因组研究，发现产丁酸菌匮乏、肠道微生态失衡与结直肠癌发生发展密切相关[39-41]。一项针对中国、奥地利、美国、德国和法国五个国家高达536个临床样本的研究发现，结直肠癌患者肠道中的产丁酸菌丰度均显著低于健康人群[42]。Xie等在《Cancer Cell》发表研究，结果表明产丁酸菌可通过抑制IL-6介导的免疫抑制来增强抗PD-1治疗在结直肠癌模型中的疗效，为克服免疫检查点阻断耐药提供了靶向干预新策略[24]。

4、肝癌（Hepatocellular Carcinoma, HCC）

肝癌是全球癌症相关死亡的主要原因之一。Yu等人在综述中汇总了多项临床队列研究的证据，指出肝细胞癌患者肠道菌群中产丁酸菌的丰度显著降低[43]，相关机制研究综述指出，产丁酸菌的匮乏会破坏肠道屏障，增加通透性，促使脂多糖等病原相关分子模式经门静脉入肝，触发慢性炎症与纤维化，促使肝癌的发生[44]。Hsu与Schnabl发表的综述也明确指出，肠道菌群失衡及其代谢产物的改变是驱动肝病进展至肝癌的关键因素之一[45]。

5、乳腺癌（Breast Cancer）

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤。Cui等人的研究发现，乳腺癌患者粪便中丁酸水平降低，在动物模型中，直接补充丁酸可降低LRP5表达，从而阻断Wnt/β-连环蛋白信号通路的激活，抑制乳腺癌干细胞特性。此外，丁酸作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂，可提高组蛋白H3K9乙酰化水平，进而转录激活ZFP36，后者通过结合LRP5转录本中的富含腺嘌呤尿嘧啶（AU）元件，加速LRP5 mRNA的降解，凸显了丁酸的核心保护作用[46]。

6、前列腺癌（Prostate Cancer）

前列腺癌是中老年男性最常见的恶性肿瘤之一。多项临床研究及系统综述证实，前列腺癌患者肠道中产丁酸菌丰度显著下降，菌群α多样性降低，而致病菌相对富集，且菌群失调程度与疾病严重程度相关[47-50]。还有研究表明，在去势抵抗性前列腺癌细胞中，丁酸盐能够通过调控JAK2/Stat3/Nrf2/Glo1信号通路，抑制JAK2/Stat3活性下调Nrf2转录水平，进而降低解毒酶Glo1的表达，阻碍甲基乙二醛的分解代谢，促使胞内甲基乙二醛蓄积，借助糖基化与氧化损伤抑制肿瘤细胞增殖、诱导癌细胞凋亡，发挥抗去势抵抗性前列腺癌的作用[51]。

7、肾癌（Renal Cell Carcinoma, RCC）

肾细胞癌是泌尿系统常见的恶性肿瘤。临床研究证实，接受免疫检查点阻断治疗的转移性肾细胞癌患者中，补充酪酸梭菌可增强响应率，延长患者总生存期[52]。

（二）心脑血管系统疾病

8、动脉粥样硬化（Atherosclerosis）

产丁酸菌与动脉粥样硬化之间存在密切关联，其代谢产物丁酸可通过抗炎及调节代谢途径发挥保护作用。研究表明，短链脂肪酸（包括丁酸）已被证实与动脉粥样硬化直接相关[53,54]。最新研究进一步证实，向高脂饮食喂养的Apoe-/-小鼠给予酪酸梭菌，可显著减少动脉斑块面积、改善血脂谱、降低主动脉根部巨噬细胞浸润及循环促炎单核/巨噬细胞水平；其作用机制涉及调节宿主亚油酸代谢，提示产丁酸菌具有成为动脉粥样硬化新型治疗策略的潜力[55]。

（三）神经系统疾病

9、阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease, AD）

阿尔茨海默病是最常见的神经退行性疾病。多项研究证实AD患者肠道菌群存在显著失调，产丁酸菌丰度显著降低。Westfall等综述指出，AD和PD患者均存在肠道菌群失调现象，丁酸盐可通过表观遗传机制调节神经炎症[56]。最新研究发现，酪酸梭菌灌胃干预后产丁酸菌丰度增加，促炎菌减少，AD模型小鼠的学习记忆能力显著改善，降低了促炎细胞因子（如IL-6、TNF-α）水平，同时增加了抗炎因子（如IL-10）的表达，此外，酪酸梭菌还通过调节肠−脑轴减轻了神经炎症[57]。

10、帕金森病（Parkinson‘s Disease, PD）

帕金森病是第二大神经退行性疾病。Xie等发表的研究揭示，帕金森病中丁酸与表观遗传变化和抑郁症状相关，产丁酸菌丰度降低与更严重的运动症状和抑郁症状相关[58]。Guo等[59]证实丁酸盐可通过恢复肠道菌群和抑制TLR4信号通路在MPTP诱导的PD小鼠模型中发挥神经保护作用。动物实验表明，口服酪酸梭菌可改善MPTP诱导PD小鼠的运动缺陷、多巴胺能神经元丢失、突触功能障碍和小胶质细胞激活，调节肠道菌群及结肠GLP-1、结肠GPR41/43和脑GLP-1受体水平。此外，补充酪酸梭菌还可促进肠道L细胞分泌GLP-1，激活脑内GLP-1受体，从而改善多巴胺能神经元丢失和神经炎症[60]。

11、失眠（Insomnia / Sleep Disorders）

失眠是最常见的睡眠障碍之一。动物实验表明，睡眠剥夺会导致小鼠粪便及下丘脑丁酸水平降低，而口服丁酸能逆转菌群移植引起的睡眠障碍，还可直接增加非快速眼动睡眠时间[61]。Magzal等[62-63]发表的系列研究揭示，失眠症状与粪便短链脂肪酸（包括丁酸）水平存在显著关联，肠道菌群组成与睡眠连续性密切相关。丁酸通过肠-脑轴调节大脑神经递质代谢（如血清素、γ-氨基丁酸GABA），改善睡眠-觉醒周期。

（四）母婴健康

12、母婴健康（Maternal and Infant Health）

母婴健康是“健康中国”战略的重要组成部分。Kimura等[64]在《Science》发表的研究表明，母体肠道菌群来源的SCFAs（包括丁酸）不仅为宿主细胞提供能量，更作为信号分子介导母体-胎儿代谢调控，对子代长期健康带来深远影响。研究发现，肠屏障损伤、肠-胎轴失衡、持续胎盘炎症是妊娠期糖尿病的关键诱因，而提高产丁酸菌丰度和丁酸水平，能够增强肠道屏障，抑制LPS等易位，通过“肠-胎”轴减少胎盘引起的炎症，最终抑制胰岛素抵抗，从而改善胎盘功能，降低妊娠糖尿病易感性[65]。

（五）代谢系统疾病

13、糖尿病（Diabetes Mellitus）

2型糖尿病是我国最常见的代谢性疾病。赵立平团队2024年发表于《Cell》的研究表明，在2型糖尿病患者中，产丁酸基石功能群的丰度与糖化血红蛋白（HbA1c）水平呈显著负相关，其优势地位可通过增强肠道屏障完整性、减轻全身慢性低度炎症、提高胰岛素敏感性改善血糖控制，而病生功能群占优则与糖代谢紊乱加剧相关；富集产丁酸菌，可重塑两个相互竞争功能群平衡，为2型糖尿病的精准营养干预提供了可量化的靶点和评估指标[6]。

14、肥胖（Obesity）和高脂血症（Hyperlipidemia）

产丁酸菌通过产生丁酸，能够预防肥胖及高脂血症：丁酸可特异性抑制肠上皮细胞中的组蛋白去乙酰化酶3（HDAC3），进而调节Chka、Mttp等基因表达，促使甘油三酯在肠上皮细胞内积累而非进入血液循环，并提高机体能量消耗，从而抵抗高脂饮食诱导的肥胖[66]；高脂饮食会降低肠道丁酸水平，解除对HDAC3的抑制，促进肥胖发展，而补充丁酸能显著减轻体重并改善代谢异常[66]。此外，丁酸还能通过调节脂质代谢和肠道菌群改善血脂代谢异常[66]，并经由表观遗传机制调控肝脏胆固醇代谢核心基因表达[56][67]，在代谢紊乱中发挥综合调控作用。

15、高尿酸血症（Hyperuricemia & Gout）

高尿酸血症是痛风的生化基础，也与心血管疾病和慢性肾病密切相关。人类因进化中尿酸酶基因失活无法自主降解尿酸，约1/3的尿酸需经肠道排泄（肾病患者该比例升至2/3），而肠道产丁酸菌携带保守的尿酸代谢基因簇，可将尿酸厌氧完全降解为丁酸、乙酸和乳酸，是维持宿主血清尿酸稳态的核心代偿机制；产丁酸菌匮乏会直接导致肠道尿酸清除能力丧失，诱发严重高尿酸血症甚至急性尿酸肾病与肾损伤，而使用克林霉素等抗厌氧菌抗生素清除这类菌群会使人类痛风发病风险升高30%，导致尿酸代谢异常长期持续[12]。

（六）肝脏系统疾病

16、肝硬化（Liver Cirrhosis）

肝硬化是各种慢性肝病的终末期阶段。大量研究证实肝病患者存在显著的肠道微生态失衡。肝硬化患者中产丁酸菌丰度显著降低，伴随肠道屏障功能下降和系统性内毒素血症升高，加重肝脏炎症和纤维化。最新综述指出，肝-肠轴是疾病进展的核心驱动因素，其中肠道菌群失调、屏障破坏和微生物来源代谢产物共同加剧炎症、纤维化和相关并发症[68]。肝性脑病与肠道菌群失调密切相关，肝性脑病的发病机制涉及肠-肝-脑轴的破坏[69]。

17、脂肪肝（Fatty Liver）

代谢相关脂肪性肝病已成为全球最常见的慢性肝病。Mitrović等[70]发表了口服丁酸补充在MASLD中的亚组分析，证实其对代谢性脂肪肝的临床改善效果。临床研究证实，酪酸梭菌活菌胶囊辅助治疗对NAFLD患者具有氧化应激损伤保护作用[71]。

（七）自身免疫性疾病

18、系统性红斑狼疮（Systemic Lupus Erythematosus, SLE）

系统性红斑狼疮是典型的自身免疫性疾病。研究指出SLE中存在明显的微生物组异常[72]。而酪酸梭菌可促进调节性T细胞（Treg）分化和丰度，调节T细胞和B细胞功能，通过增强Treg细胞分化限制自身免疫应答[73]。此外，在自身免疫性关节炎模型中，菌群来源的丁酸通过促进滤泡调节性T细胞分化来控制宿主自身免疫反应，通过增强TFR细胞标志基因的组蛋白乙酰化直接诱导功能性TFR细胞分化，从而抑制自身免疫反应[74]。

四、研究规范与要求

本项目鼓励真实世界研究，研究设计应遵循以下法规和原则：

五、项目支持

  1. 免费提供临床研究所需的酪酸梭菌活菌制剂（含空白对照）、原料药；
  2. 产品已通过国家药品监督管理局审批，质量稳定，安全可靠；
  3. 根据研究方案需要的产品数量和时间节点，由青岛东海药业统筹安排供应；
  4. 可提供所需药品相关的质量检测报告等资料。

六、征集范围

本次征集研究方向包括但不限于以下疾病系统：

序号 疾病系统 具体病种
1 肿瘤 肺癌、胃癌、结直肠癌、肝癌、乳腺癌、前列腺癌、肾癌
2 心脑血管疾病 动脉粥样硬化
3 神经系统疾病 阿尔茨海默病、帕金森病、失眠
4 母婴健康 妊娠期相关疾病与新生儿健康
5 代谢性疾病 2型糖尿病、肥胖及高脂血症、高尿酸血症
6 肝脏疾病 肝硬化、脂肪性肝病
7 自身免疫疾病 系统性红斑狼疮

七、项目申报要求与流程

7.1 申报人/团队要求

7.2 申报材料要求

申报人须提交《项目申请书》，包括但不限于以下内容：

模块 内容要求
申请人及团队背景资料 含个人简历、研究方向、既往科研成果（如获奖情况、专利、项目主持经历等）
代表性学术论文 与申报课题相关的代表性高水平学术论文（需提供论文全文或DOI链接）
研究设想与实施方案 研究目的、科学依据、研究方法、技术路线、样本量估算、统计分析方法、数据管理计划等
研究计划与时间节点 明确的研究阶段划分、各阶段起止时间、关键里程碑、随访周期等
预期成果 预期产出的学术论文（目标期刊等级）、知识产权成果、临床转化价值等

7.3 申报流程

  1. 关注青岛东海药业官网/微信公众号/各合作学术平台发布的项目征集公告。
  2. 按《项目申请书》要求准备材料（含个人简历、代表性论文、研究设想、研究计划、预期成果等）。
  3. 按公告指定渠道提交电子版/纸质版申报材料（邮件投递）。
  4. 形式审查和资格核查，3个工作日内通过邮件反馈。
  5. 独立评审委员会进行评审，周期约7个工作日（邮件反馈）。
  6. 签署项目合作协议。
  7. 申报人在所在机构完成伦理审查/备案后启动研究，东海药业按协议安排产品供应。
  8. 按计划开展研究，东海药业会定期跟进项目进度。
  9. 完成结题报告和数据共享。

八、联系方式

青岛东海药业诚挚邀请全国学者携手，共探肠道微生态的广阔未来！

（如有未尽事宜，双方可另行友好协商。最终解释权归本公司所有。）

参考文献

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