【摘要】糖尿病已成为全球性的公共卫生挑战,然而现有治疗策略效果依然有限。肠道基石菌酪酸梭菌通过维持肠屏障、调控肠道菌群、抑制炎症、调控激素与代谢通路，在糖尿病防治中发挥关键作用。本综述系统总结了酪酸梭菌在糖尿病防治中的临床研究进展及分子机制，以期为糖尿病从“肠道源头”干预提供理论依据与治疗新思路。

关键词：酪酸梭菌；丁酸；肠道基石菌；糖尿病；肠屏障；胰岛素抵抗

1、引言：糖尿病的发病现状

近年，糖尿病（DM，Diabetes mellitus，简称diabetes）的全球患病率显著上升。2024年发表于《Lancet》上的研究表明，糖尿病在我国已经成为普遍疾病，至2022年，我国糖尿病患者数目达到1.48亿，占全球总患者的近五分之一[1]。糖尿病不仅是单纯的血糖问题，更是多种慢性疾病的“总开关”：它显著增加心血管疾病、肾病、视网膜病变、神经病变及多种癌症的发病风险,造成心脑血管疾病、肾功能衰竭、视网膜病变及周围神经病变等并发症[2]。其中，血管问题是导致糖尿病患者死亡的重大风险，《Lancet》上的研究指出，由血管问题导致的死亡占成人糖尿病死亡的30%以上[3]。

2、糖尿病发病机制

糖尿病的本质是胰岛素分泌不足或作用障碍导致的能量代谢失衡。然而，在这看似简单的病理背后，隐藏着更为复杂的调控网络。多篇最新研究指出，遗传易感、环境因素、生活方式共同推动了糖尿病的流行[4]。

根据发病机制的不同，糖尿病可分为1型糖尿病（T1DM）和2型糖尿病（T2DM）[5]。

1型糖尿病的发病机制为自身免疫介导的胰腺β细胞破坏，导致胰岛素分泌绝对不足，其中自身免疫性CD8⁺ T细胞介导的β细胞杀伤是1型糖尿病发病的核心机制[5,6]。

2型糖尿病占所有糖尿病的90%至95%，其发病机制为胰岛素抵抗合并β细胞功能障碍[5]。胰岛素抵抗是指胰岛素靶组织（骨骼肌、肝脏、脂肪组织）对胰岛素刺激的葡萄糖摄取和利用能力下降，导致骨骼肌葡萄糖摄取减少、肝脏糖异生过度，造成空腹及餐后高血糖[5,7,8]。在胰岛素抵抗状态下，β细胞代偿性增加胰岛素分泌，表现为高胰岛素血症，长期超负荷代偿可诱发内质网应激和线粒体功能障碍，导致β细胞去分化和凋亡，最终进展为2型糖尿病[8,9]。

3、糖尿病的治疗现状

目前，1型糖尿病的治疗依赖于人工注射胰岛素，而外源性胰岛素难以完美模拟生理性胰岛素分泌情况，因此使用过程中存在导致血糖过高、过低的风险，严重时危及患者生命[10,11]。

2型糖尿病的治疗主要通过生活方式干预、口服降糖药实现。然而，生活方式干预的短期效果有限，一项发表于《JAMA Internal Medicine》的随机对照研究显示，为期一年的健康饮食疗法未能显著改善患者血糖水平[12]；而口服降糖药虽能短期控制血糖，但也存在低血糖风险；此外，长期用药会由于β细胞功能进行性衰退导致降糖效果差，还会导致肝肾功能损伤等不良反应[13,14,15,16]。因此，探索能够有效防治糖尿病的新路径，已刻不容缓。

4、基石菌酪酸梭菌在临床糖尿病治疗中的研究进展

近年来，随着医学、微生物学研究的推进，肠道微生态在糖尿病防治中的作用备受关注。2018年，美国微生物科学院院士赵立平教授团队于《Science》发表研究，指出肠道产丁酸等短链脂肪酸的菌是糖尿病治疗的关键菌[17]；此后，2024年，赵立平团队再次于《Cell》发表研究，指出具有发酵、生产丁酸功能的菌群是机体的核心“基石功能群”，是维持健康的关键[18]。2026年，美国詹姆斯麦迪逊大学Bisi T. Velayudhan团队也发表综述，指出以酪酸梭菌（Clostridium butyricum）为代表的产丁酸菌是肠道核心“基石菌”[19]。

目前，酪酸梭菌在糖尿病的临床治疗中，已经取得突破性成果：2021年，先后发表于《中国微生态学杂志》上的研究发现，酪酸梭菌联合二甲双胍、利拉鲁肽能够比单独的二甲双胍、利拉鲁肽组取得更好的治疗效果，且不良反应率显著低于单独的二甲双胍组[20,21]。

5、酪酸梭菌防治糖尿病的分子机制

为什么补充酪酸梭菌能够防治糖尿病？多篇研究给出了答案：

5.1产生丁酸，构筑完整的肠屏障

酪酸梭菌的核心功能是产生丁酸（酪酸）。丁酸是肠上皮细胞的主要能量来源，能通过为结肠上皮细胞提供能量、促进紧密连接蛋白的表达、促进黏蛋白分泌，促进肠黏膜的损伤修复[19,22]。

肠黏膜屏障损伤、肠道通透性增加，是糖尿病的关键致病因素：2021年发表于《Journal of Autoimmunity》上的研究综述指出，在糖尿病患者中，肠黏膜屏障损伤，肠道通透性增加，多种肠道内的环境抗原、糖尿病抗原进入血液，进一步激活全身免疫。活化的免疫系统攻击负责分泌胰岛素的胰岛β细胞，导致糖尿病发生[23]；此外，当肠屏障受损、发生“肠漏”，来源于肠道菌群的LPS会从肠腔易位至血液循环，与Toll样受体4（TLR4）结合，在脂肪细胞、肝细胞和巨噬细胞等组织中触发下游的炎症信号[24]。全身性、低度慢性炎症状态最终导致外周组织（肌肉、脂肪、肝脏）对胰岛素的敏感性下降，加剧肥胖，诱发糖尿病[25]。

酪酸梭菌通过产生丁酸、保护肠屏障[19]，从源头上有效切断了糖尿病早期诱因，从而有效防治糖尿病。

5.2 调控肠道菌群、抑制炎症

2024年《Diabetes Metab J》的研究发现，补充酪酸梭菌不仅能减缓糖尿病小鼠体重的增长还能改善肠道菌群，同时进一步调控Nrf2/HO-1通路，降低血管炎症和氧化应激，最终降低血管硬度，改善血管功能[26]；2024年《BMC Microbiology》的研究发现，在雄性白化大鼠诱导的糖尿病模型中，补充酪酸梭菌能够有效恢复肠道菌群、降低血糖水平[27]。

5.3 抑制炎症

2017年发表于《Front Immunol》的研究发现，补充酪酸梭菌CGMCC0313-1能够诱导胰腺Tregs细胞的产生，减轻胰腺炎、降低非肥胖糖尿病(NOD)小鼠的糖尿病发病率[28]。

5.4 调节激素、代谢通路

酪酸梭菌能够通过多种途径直接调控机体代谢通路，从而预防糖尿病。

酪酸梭菌产生的丁酸能作为配体结合G蛋白偶联受体（如 FFAR2/GPR43 和 FFAR3/GPR41）, 诱导肠内分泌L细胞释放胰高血糖素样肽-1（GLP-1），增强胰岛素分泌并抑制食欲，改善糖尿病[29]；

在高脂小鼠模型中，酪酸梭菌通过产生丁酸，下调组蛋白去乙酰化酶HDAC1的表达，进一步上调脂联素受体Adipor1/2、Ucp2 和 Ucp3 基因的启动子的 H3K9Ac水平，最终通过激活脂联素介导的途径和刺激骨骼肌中的线粒体功能来减轻小鼠饮食诱导的肥胖和胰岛素抵抗[30]；

此外，一项使用胃切除大鼠模型的研究发现，补充酪酸梭菌通过调节肠-肝轴抑制mTORC1信号通路，激活IRS1/AKT通路，增强葡萄糖摄取和糖原合成，抑制糖异生，从而增强机体对胰岛素的敏感性，改善术后胰岛素抵抗，显著降低术后空腹血糖（FBG）、空腹胰岛素（FIns）水平和HOMA-IR指数[31]。

5、总结：

综上所述，肠道基石菌酪酸梭菌，通过产生丁酸修复肠黏膜屏障，从源头上阻断“肠漏”，进一步通过调控肠道菌群、抑制炎症、调控激素与代谢通路，在糖尿病防治中发挥关键作用。在863项目支持下，医用微生态制品开发国家地方联合工程研究中心研发团队已自主创研出酪酸梭菌活菌制剂，获得中国、美国等多国专利授权（CN01129258.X、US 8092793等），并因其良好的疗效和安全性而被国家药品监督管理局批准为绿标OTC国药准字药品[32]，为临床糖尿病的防治指明了新方向。

参考文献

[1] NCD Risk Factor Collaboration (NCD-RisC). Worldwide trends in diabetes prevalence and treatment from 1990 to 2022: a pooled analysis of 1108 population-representative studies with 141 million participants. Lancet. 2024 Nov 23;404(10467):2077-2093. doi: 10.1016/S0140-6736(24)02317-1. Epub 2024 Nov 13.

[2] 中华医学会糖尿病学分会糖尿病慢性并发症调查组,向红丁.全国住院糖尿病患者慢性并发症及其相关危险因素10年回顾性调查分析[J].中国糖尿病杂志,2003,(04):5-10.

[3] Gregg EW, Cheng YJ, Srinivasan M, Lin J, Geiss LS, Albright AL, Imperatore G. Trends in cause-specific mortality among adults with and without diagnosed diabetes in the USA: an epidemiological analysis of linked national survey and vital statistics data. Lancet. 2018 Jun 16;391(10138):2430-2440. doi: 10.1016/S0140-6736(18)30314-3. Epub 2018 May 18.

[4] Kalyani RR,Neumiller JJ,Maruthur NM, et al. Diagnosis and Treatment of Type 2 Diabetes in Adults: A Review. JAMA. 2025;334 (11):984-1002. doi:10.1001/jama.2025.5956.

[5] 2. Diagnosis and Classification of Diabetes: Standards of Care in Diabetes-2025. Diabetes Care. 2025;48 (1 Suppl 1):S27-S49. doi:10.2337/dc25-S002.

[6] Yang K,Zhang Y,Ding J, et al. Autoimmune CD8+ T cells in type 1 diabetes: from single-cell RNA sequencing to T-cell receptor redirection. Front Endocrinol (Lausanne). 2024;15:1377322. doi:10.3389/fendo.2024.1377322.

[7] Petersen MC,Shulman GI. Mechanisms of Insulin Action and Insulin Resistance. Physiol Rev. 2018;98 (4):2133-2223. doi:10.1152/physrev.00063.2017.

[8] Vybhavi VSJ,Bhavsar M,Gusani J, et al. New Insights into the Pathophysiology of Type 2 Diabetes: A Review Article. J Pharm Bioallied Sci. 2025;17 (Suppl 2):S1070-S1072. doi:10.4103/jpbs.jpbs_1759_24.

[9] Khin PP,Lee JH,Jun HS. A Brief Review of the Mechanisms of β-Cell Dedifferentiation in Type 2 Diabetes. Nutrients. 2021;13 (5):. doi:10.3390/nu13051593.

[10] Altabas V,Bulum T. Current Challenges in Pancreas and Islet Transplantation: A Scoping Review. Biomedicines. 2024;12 (12):. doi:10.3390/biomedicines12122853

[11] Neves ALD,Martins LEG,Gabbay MAL, et al. Insulin infusion sets associated with adverse events: strategies for improved diabetes education. Front Med (Lausanne). 2023;10:1275394. doi:10.3389/fmed.2023.1275394.

[12] Doyle J,Alsan M,Skelley N, et al. Effect of an Intensive Food-as-Medicine Program on Health and Health Care Use: A Randomized Clinical Trial. JAMA Intern Med. 2024;184 (2):154-163. doi:10.1001/jamainternmed.2023.6670.

[13] Neuen BL,Neuen BL,Solomon SD, et al. Kidney and Cardiovascular Outcomes With SGLT2 Inhibitors and/or GLP-1 Receptor Agonists in Type 2 Diabetes. J Am Coll Cardiol. 2024;84 (8):709-711. doi:10.1016/j.jacc.2024.07.002.

[14] Gieroba B,Kryska A,Sroka-Bartnicka A. Type 2 diabetes mellitus - conventional therapies and future perspectives in innovative treatment. Biochem Biophys Rep. 2025;42:102037. doi:10.1016/j.bbrep.2025.102037

[15] Caturano A,Galiero R,Rocco M, et al. Modern Challenges in Type 2 Diabetes: Balancing New Medications with Multifactorial Care. Biomedicines. 2024;12 (9):. doi:10.3390/biomedicines12092039

[16] 中国医师协会内分泌代谢科医师分会. 成人2型糖尿病口服降糖药联合治疗专家共识（2025版）[J]. 中华内科杂志, 2025, 64(8): 707-722. DOI: 10.3760/cma.j.cn112138-20250515-00279.

[17] Zhao L,Zhang F,Ding X, et al. Gut bacteria selectively promoted by dietary fibers alleviate type 2 diabetes. Science. 2018;359 (6380):1151-1156. doi:10.1126/science.aao5774

[18] Wu G, Xu T, Zhao N, Lam YY, Ding X, Wei D, Fan J, Shi Y, Li X, Li M, Ji S, Wang X, Fu H, Zhang F, Shi Y, Zhang C, Peng Y, Zhao L. A core microbiome signature as an indicator of health. Cell. 2024 Nov 14;187(23):6550-6565.e11. doi: 10.1016/j.cell.2024.09.019.

[19] Snodgrass JL,Velayudhan BT. Butyrate-Producing Bacteria as a Keystone Species of the Gut Microbiome: A Systemic Review of Dietary Impact on Gut-Brain and Host Health. Int J Mol Sci. 2026;27 (3):. doi:10.3390/ijms27031289.

[20] 严华,郭美.酪酸梭菌活菌胶囊联合二甲双胍对2型糖尿病的治疗[J].中国微生态学杂志,2021,33(08):949-953.DOI:10.13381/j.cnki.cjm.202108017.

[21] 叶蕾,倪林.酪酸梭菌活菌胶囊联合利拉鲁肽对2型糖尿病患者的疗效及对肠道菌群的影响[J].中国微生态学杂志,2021,33(06):699-703.DOI:10.13381/j.cnki.cjm.202106017.

[22] Zhu L,Luo Y,Liu Y, et al. Clostridium butyricum ameliorates indomethacin-induced enteropathy by promoting MUC2 secretion via suppressing the Notch pathway. Front Microbiol. 2025;16:1509876. doi:10.3389/fmicb.2025.1509876.

[23] Mønsted MØ, Falck ND, Pedersen K, Buschard K, Holm LJ, Haupt-Jorgensen M. Intestinal permeability in type 1 diabetes: An updated comprehensive overview. J Autoimmun. 2021 Aug;122:102674. doi: 10.1016/j.jaut.2021.102674. Epub 2021 Jun 25.

[24] LL,Jia WP,Li HT, et al. Effect of the Gut Microbiota on Obesity and Its Underlying Mechanisms: an Update. Biomed Environ Sci. 2015;28 (11):839-47. doi:10.3967/bes2015.117.

[25] Nowotny B,Zahiragic L,Krog D, et al. Mechanisms underlying the onset of oral lipid-induced skeletal muscle insulin resistance in humans. Diabetes. 2013;62 (7):2240-8. doi:10.2337/db12-1179.

[26] Zhou T, Qiu S, Zhang L, Li Y, Zhang J, Shen D, Zhao P, Yuan L, Zhao L, Duan Y, Xing C. Supplementation of Clostridium butyricum Alleviates Vascular Inflammation in Diabetic Mice. Diabetes Metab J. 2024 May;48(3):390-404. doi: 10.4093/dmj.2023.0109.

[27] Tayyib HMU, Ali A, Jabeen S, Habib-Ur-Rehman, Kamran H, Bajaber MA, Usman M, Zhang X. Restoration of gut dysbiosis through Clostridium butyricum and magnesium possibly balance blood glucose levels: an experimental study. BMC Microbiol. 2024 Apr 1;24(1):105. doi: 10.1186/s12866-024-03218-3.

[28] Jia L, Shan K, Pan LL, Feng N, Lv Z, Sun Y, Li J, Wu C, Zhang H, Chen W, Diana J, Sun J, Chen YQ. Clostridium butyricum CGMCC0313.1 Protects against Autoimmune Diabetes by Modulating Intestinal Immune Homeostasis and Inducing Pancreatic Regulatory T Cells. Front Immunol. 2017 Oct 19;8:1345. doi: 10.3389/fimmu.2017.01345.

[29] Sun J, Li HJ, Jin YJ, et al. Probiotic Clostridium butyricum ameliorated motor deficits in a mouse model of Parkinson's disease via gut microbiota-GLP-1 pathway[J]. Brain Behav Immun, 2021, 91: 703-71

[30] Jia Y,Pan S,Jia L, et al. Butyrate alleviates high fat diet-induced obesity through activation of adiponectin-mediated pathway and stimulation of mitochondrial function in the skeletal muscle of mice. Oncotarget. 2016;7 (35):56071-56082. doi:10.18632/oncotarget.11267.

[31] He Z,Xiong H,Cai Y, et al. Clostridium butyricum ameliorates post-gastrectomy insulin resistance by regulating the mTORC1 signaling pathway through the gut-liver axis. Microbiol Res. 2025;297:128154. doi:10.1016/j.micres.2025.128154.

[32]https://www.nmpa.gov.cn/datasearch/search-info.html?nmpa=aWQ9MjJmNGYzNWJmMGVmYzBjMTIzMmIxNjU0MmQwOGU0ZmYmaXRlbUlkPWZmODA4MDgxODNjYWQ3NTAwMTg0MDg4MWY4NDgxNzlm.