【摘要】代谢性疾病（如肥胖、2型糖尿病、代谢相关脂肪性肝病等）的全球高发给公共卫生系统造成了沉重负担。研究发现，肠道菌群紊乱与肠屏障损伤导致的慢性低度炎症和胰岛素抵抗是此类疾病的核心病理环节。肠道基石菌酪酸梭菌及其关键代谢物丁酸，在代谢性疾病的防治中发挥关键作用。本文综述了酪酸梭菌在防治代谢性疾病中的临床研究进展，并系统总结了酪酸梭菌通过维持肠屏障完整、调节肠道菌群、通过调节免疫减轻系统性炎症，并通过肠-肝轴、肠-脂肪轴及肠-胰轴多靶点调控远端器官代谢的作用机制，为酪酸梭菌在代谢性疾病防治中的临床推广提供理论依据。

关键词：酪酸梭菌；丁酸；肠道基石菌；代谢性疾病；肥胖；2型糖尿病；高脂血症；脂肪肝

1、引言：代谢性疾病的发病现状

代谢性疾病是以糖、脂、蛋白质等物质代谢紊乱为核心特征的一组慢性非传染性疾病，主要包括肥胖、2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM）、高脂血症及代谢相关脂肪性肝病（metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, MASLD，原名非酒精性脂肪肝病，Non-alcoholic liver disease, NAFLD）、慢性肾病、动脉粥样硬化等心脑血管疾病等[1]。

近年来，代谢性疾病的全球流行态势呈持续恶化趋势。根据《Lancet》研究统计，目前全球糖尿病患者已达到5.37 亿，其中2 型糖尿病占比近 90%[2]；我国的糖尿病患病形势极为严峻，我国成年人糖尿病综合患病率且呈逐年上升趋势，目前总体患病率已达到9.51%，其中男性（10.19%）、城市居民（10.44%）及60岁以上老年人群（19.27%）的患病率更高[3]。MASLD是代谢综合征在肝脏的表现，影响着全球约四分之一的人口[4]，该疾病谱系可从单纯性肝脂肪变进展为非酒精性脂肪性肝炎（NASH/MASH）、肝纤维化乃至肝硬化与肝癌，同时增加心脑血管疾病和慢性肾脏病（CKD）风险[4-6]。肥胖作为代谢综合征的中心环节，不仅仅是普通健康问题，更是多种慢性代谢性疾病的重要风险因素[1]。这些疾病不仅严重损害个体健康与生活质量，也给全社会带来了巨大的经济与医疗负担[7]。因此，深入探究其复杂的发病机制并开发高效防治策略迫在眉睫。

2、代谢性疾病的发病机制

代谢性疾病的发生是遗传易感性、环境因素及机体代谢稳态失调共同作用的结果，其机制相互交织，形成复杂的病理网络[1]。

2.1遗传易感因素：遗传易感性在代谢性疾病的发生中扮演基础性角色。全基因组关联研究（GWAS）已鉴定出多个与体脂分布、胰岛素分泌和敏感性、脂质代谢相关的基因，这些基因与肥胖、T2DM和MASLD易感性相关[8-11]。

2.2糖脂代谢异常：糖脂代谢异常是代谢性疾病的核心病理生理学特征，也是连接各代谢疾病的关键纽带。

胰岛素抵抗（Insulin resistance，IR）是糖尿病、MASLD等多种代谢相关疾病的共同病理基础，是糖脂代谢异常的核心[12]。胰岛素受体异常、内环境紊乱（炎症、缺氧、脂毒性和免疫紊乱等）、肝脏代谢功能异常等均能诱发胰岛素抵抗，导致外周靶组织对胰岛素作用的反应性降低、葡萄糖摄取和利用障碍，诱发高血糖[12]。这种状态下，过量循环的游离脂肪酸涌入肝脏，刺激新生脂肪生成并干扰脂肪酸氧化，导致肝脏、血管等区域脂质过度堆积，增加代谢相关脂肪性肝病、动脉粥样硬化的发病风险[13-14]；脂质在肝脏等器官的异常沉积会造成脂毒性，进一步干扰胰岛素信号转导，加剧肝细胞、骨骼肌细胞等胰岛素靶细胞对胰岛素刺激的应答障碍，同时引发氧化应激、内质网应激和炎症反应，最终导致糖尿病[15]。

2.3 肠屏障损伤、肠道菌群失衡：肠屏障是人体最大的消化器官、免疫器官和微生态器官，其屏障功能受损是连接肠道与全身代谢性疾病的关键桥梁[16]。多种环境因素，如高脂饮食、药物（如糖皮质激素）、病原体感染和宿主自身遗传代谢状态，均可破坏肠道紧密连接完整性，增加肠道通透性，导致“肠漏”，多种细菌产物，尤其是革兰氏阴性菌的细胞壁组分脂多糖（LPS），能易位进入血液循环，引发低度内毒素血症，这是多种代谢性疾病中持续慢性炎症的病理基础[16-18]。

肠道菌群紊乱是多种代谢性疾病的重要诱因。代谢性疾病患者常表现出菌群多样性降低，促炎症细菌（如变形菌门Proteobacteria）丰度增加，而具有保护作用的抗炎及产丁酸（Butyrate）等短链脂肪酸（SCFA）的细菌（如毛螺菌科Lachnospiraceae、粪杆菌属Faecalibacterium）则显著减少[19]。这种结构变化进一步导致肠道菌群代谢失衡，具有抗炎作用的丁酸等短链脂肪酸生成减少，有害代谢物增加，加剧了内毒素血症和全身慢性炎症，形成恶性循环，持续驱动胰岛素抵抗和脂肪异位沉积，促进代谢性疾病的发生发展[17,19-21]。

3、现有治疗策略的局限性

近年来，面对代谢性疾病高发的现状，针对代谢性疾病的药物研发进展迅速，但现有主流治疗策略在疗效、安全性等方面仍存在明显局限：

生活方式干预，如合理饮食、规律运动是代谢性疾病的基础疗法，然而，其挑战在于患者的长期依从性差，且短期改善效果有限，大量患者需进一步联合药物干预[22]。代谢手术（尤其是减重手术）是目前对肥胖合并T2DM最为有效的干预手段之一，但其适用范围受到严格的临床指征限制，且易引发术后并发症风险、营养缺乏问题，部分患者会出现体重反弹现象，这些均制约了其作为普适性治疗方案的应用[23]。药物应用上，目前的一线药物多聚焦于调节宿主糖脂代谢的某个终端环节，如胰岛素分泌、外周胰岛素敏感性或胆固醇合成，这种单靶点治疗效果有限，且易引发副作用，如他汀类药物虽然能降低胆固醇，但可能引发菌群代谢紊乱、胰岛素分泌受损和血糖升高等副作用[24]；二甲双胍会引发恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应，以及肝肾毒性等不良事件[25-27]。

4、基石菌酪酸梭菌在临床代谢性疾病治疗中的研究进展

面对糖尿病、代谢相关脂肪性肝病、肥胖等代谢性疾病的治疗现状，寻找能够多靶点防治代谢性疾病的策略至关重要。近年来，多篇研究发现，以酪酸梭菌为代表的肠道基石菌，在保护肠屏障、调控糖脂代谢、防治代谢性疾病中发挥重要作用[28]：

4.1肥胖：研究发现，肥胖人群普遍存在产丁酸菌匮乏、肠道菌群失调[29-30]。一项针对精神分裂症合并代谢综合征患者的临床研究发现，在常规治疗基础上，进一步补充酪酸梭菌CGMCC0313-1，能够有效降低体重指数（BMI）和腰围（WC），同时有效改善血脂谱、降低炎症标志物水平[31]。

4.2 2型糖尿病：2型糖尿病的发生与产丁酸菌匮乏密切相关。近年来，《Science》《Cell》等期刊发表多项研究，指出糖尿病患者体内肠道菌群失调，基石菌产丁酸菌严重匮乏[32-33]。临床研究进一步证明了酪酸梭菌在糖尿病防治中的关键作用：在常规降糖药二甲双胍的基础上进一步补充酪酸梭菌，能够显著提升治疗效果，显著降低患者空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2hPG)、糖化血红蛋白(HBA1c)水平，联用后总有效率达90.91%，且有效降低不良反应发生率[34]。

4.3 代谢相关脂肪性肝病/非酒精性脂肪肝病：研究发现，非酒精性脂肪肝病患者体内肠道菌群显著失调，进而导致肠道内丁酸含量不足[35]。补充酪酸梭菌、增加肠道内丁酸水平，能够有效缓解非酒精性脂肪肝病：多篇研究发现，在非酒精性脂肪肝病及其并发症肝纤维化的临床治疗中，在常规治疗手段（如饮食及运动干预，双环醇、多烯磷脂酰胆碱、瑞舒伐他汀等药物干预）的基础上进一步补充酪酸梭菌，能够显著提升治疗效果，有效降低患者胆固醇、甘油三酯等血脂指标[36-38]。

4.4 其他代谢性疾病：酪酸梭菌及丁酸在其他代谢性疾病的临床治疗中同样发挥重要作用。在心脑血管疾病的治疗中，临床研究发现，高血压患者补充丁酸，能够有效降低血压[39]；在肾脏相关代谢性疾病的治疗中，临床研究发现，痛风患者在常规低嘌呤饮食+非布司他药物干预的基础上补充酪酸梭菌，能够显著降低痛风复发率（常规治疗复发率22%；联合治疗复发率6%）[40]。

5、酪酸梭菌防治代谢性疾病的分子机制

多篇研究表明，肠道基石菌酪酸梭菌能够通过多种机制防治代谢性疾病：

5.1 保护肠屏障完整性

基石菌酪酸梭菌发挥保护作用的核心机制为保护肠屏障完整，抑制“肠漏”。酪酸梭菌产生的丁酸是结肠上皮细胞最主要的能量底物，能够为肠上皮细胞供能，促进肠上皮细胞增殖与分化，修复受损肠屏障[28]。在高脂饮食诱导的小鼠肥胖模型中，补充酪酸梭菌能够增加紧密连接蛋白ZO-1和闭合蛋白occludin的表达水平，改善肠道屏障功能障碍，从而从源头抑制由“肠漏”引发的全身炎症反应[41]。

5.2 调节肠道菌群

酪酸梭菌能够重塑肠道菌群结构，调节肠道菌群来源的代谢产物谱，从而防治代谢性疾病的发生发展。研究发现，补充酪酸梭菌能够逆转高脂小鼠体内的肠道菌群紊乱，从而进一步降低肠道菌群来源的支链氨基酸水平，有效缓解肥胖[41]。

5.3 调节免疫，抑制全身系统性炎症

慢性低度炎症是肥胖、2型糖尿病等多种代谢性疾病的共同病理基础[16-18]，酪酸梭菌能够通过调节免疫系统功能、抑制全身系统性炎症，从而防治多种代谢性疾病。一方面，如上（5.1）所述，酪酸梭菌能够通过维持肠屏障完整、阻断“肠漏”，减少促炎物质进入血液循环，从源头遏制系统性炎症；另一方面，丁酸能够通过激活GPR41/GPR43受体和抑制HDAC活性，直接调节多种免疫细胞功能，发挥抗炎作用[42]：在痛风模型中，酪酸梭菌通过产生丁酸，抑制miR-146a表达，促进巨噬细胞向M2型极化，发挥抑炎作用[43]；此外，酪酸梭菌能够通过抑制HDAC酶活性，促进naïve T细胞向Treg细胞分化，抑制过度炎症[43]。

5.4 通过“肠-器官”轴，调控糖脂代谢

酪酸梭菌能够通过肠-器官轴，调控多个远端代谢器官的代谢过程。

肠-肝轴：肝脏是糖脂代谢的关键器官。酪酸梭菌产生的丁酸能够通过血液循环作用于肝脏，调控肝脏功能。在糖尿病小鼠模型中，酪酸梭菌产生的丁酸能够通过肝脏Takeda G蛋白偶联受体5（TGR5）抑制肝脏IκB-α/β-arrestin2/NF-κB信号通路，抑制肝脏炎症，从而治疗2型糖尿病相关脂肪性肝炎、肝纤维化[44]。

肠-脂肪轴：酪酸梭菌能够通过肠-脂肪轴调控脂肪细胞信号通路，从而调节脂肪代谢。在高脂饮食诱导的小鼠肥胖模型中，补充酪酸梭菌能够有效促进调节性T细胞生成，促进白色脂肪组织Wnt 10b表达，从而调节脂肪代谢、抑制脂肪沉积[45]；此外，在高脂小鼠模型中，补充酪酸梭菌能够改善肠道内色氨酸和嘌呤的代谢，逆转高脂饮食诱导的脂肪细胞肥大，降低附睾白色脂肪组织（eWAT）和腹股沟白色脂肪组织（iWAT）的脂肪堆积，从而有效改善血脂异常，缓解肥胖[46]。

肠-胰轴：酪酸梭菌能够通过肠-胰轴直接作用于胰岛，从而调控胰岛功能，防治糖尿病等代谢性疾病。研究表明，在非肥胖糖尿病（NOD）小鼠模型中，补充酪酸梭菌CGMCC0313-1能够诱导产生胰腺调节性Treg细胞，减轻胰岛炎，改善能量代谢功能障碍，降低糖尿病发病率[47]。

6、总结：

综上所述，肠道基石菌酪酸梭菌通过保护肠屏障、恢复肠道菌群、调节免疫功能、抑制炎症及通过肠-器官轴调节糖脂代谢等机制，在肥胖、2型糖尿病、代谢相关脂肪性肝病等多种代谢性疾病的早期防治中发挥关键作用。目前多项临床研究已证明，补充酪酸梭菌在代谢性疾病的辅助治疗中发挥关键作用[31,34,36-40]，进一步开展更多高质量临床研究，完善酪酸梭菌在代谢性疾病治疗中的循证医学证据，具有重要意义。

在863项目支持下，我国医用微生态制品开发国家地方联合工程研究中心实现了基石菌酪酸梭菌的产业化，并获得中国、美国双专利授权（ZL 200610086642.3、US 7785581B2等）。目前，酪酸梭菌CGMCC0313-1已被国家药品监督管理局批准为绿标OTC国药准字药品，应用于腹泻、肠易激综合征等疾病的治疗，安全有效[48-49]。这为酪酸梭菌进一步的临床研究与推广奠定了基础。

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