【摘要】阿尔茨海默病（AD）发病机制复杂，神经炎症及“微生物-肠-脑轴”在其进展中的作用日益受到关注。AD患者特征性地表现为产丁酸菌丰度降低、肠屏障损伤及系统性慢性炎症。酪酸梭菌作为肠道主要产丁酸益生菌，其代谢产物丁酸可通过修复肠屏障、抑制外周炎症，并穿越血脑屏障调控小胶质细胞活化，减轻中枢神经炎症，进而改善β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积与认知功能。动物实验已证实酪酸梭菌可改善AD模型认知功能并减轻病理损伤，但直接针对酪酸梭菌的临床研究仍较有限，现有研究在样本量、干预周期及模型局限性等方面存在不足。尽管如此，以酪酸梭菌为靶点的微生态干预策略为AD早期防治提供了新的研究方向，契合从“肠”论治中枢神经疾病的整合医学理念。

【关键词】阿尔茨海默病；酪酸梭菌；丁酸；神经炎症；微生物-肠-脑轴；基石菌

1、引言

阿尔茨海默病（AD）是最常见的神经退行性疾病，也是导致老年人痴呆的首要病因[1]。在2018年，国际阿尔茨海默病协会就已估计全球约有5000万人患有痴呆症，并预计到2050年这一数字将增长至原来的三倍[2]。AD是一种进行性、不可逆的疾病，其临床前阶段可长达20年，患者从出现轻微认知障碍到完全丧失独立生活能力，平均病程达8-10年，给患者家庭和社会医疗体系带来沉重的经济和照护负担[3]。

AD的典型神经病理学特征包括β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积形成的老年斑，以及tau蛋白过度磷酸化聚集形成的神经原纤维缠结[2]。然而，针对Aβ和tau的药物研发屡遭挫折，提示单一靶点策略可能难以应对AD的多因素本质。目前临床常用的胆碱酯酶抑制剂和美金刚仅能暂时缓解部分认知症状，无法逆转或延缓疾病进程，且认知获益幅度较小、因不良事件退出的风险增加[4]；抗Aβ单克隆抗体药物同样未能达到最小临床有意义差异，并伴随脑水肿、微出血等不良反应[5]。因此，探索基于新机制或干预更上游环节的治疗策略，对于AD的早期防控具有重要意义。近年来，神经炎症在AD发病中的作用日益受到重视。在AD患者及动物模型中，以小胶质细胞激活和促炎因子释放为特征的神经炎症反应，不仅是病理损伤的结果，更是驱动疾病进展的关键因素[6, 7]。

与此同时，随着“微生物-肠-脑轴”研究的深入，肠道菌群对中枢神经系统功能的影响逐渐被揭示。AD患者和模型动物均表现出显著的肠道菌群紊乱，特征性地表现为产丁酸菌丰度降低和促炎菌群增加[8]。酪酸梭菌（又称丁酸梭菌）是一种从健康人和动物肠道中分离出的产丁酸益生菌，被誉为肠道健康的基石菌，已被长期安全使用[9]。其代谢产物丁酸（又称酪酸）作为组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂和G蛋白偶联受体（GPCR）配体，在维持肠道屏障、调节免疫及影响中枢神经系统功能中发挥多重作用[10]。本文将从AD的流行病学背景出发，系统综述酪酸梭菌及丁酸通过调控神经炎症干预AD的机制研究进展。

2、 AD患者的肠屏障功能损伤、慢性炎症及酪酸梭菌丰度异常特征

2.1 AD患者肠屏障功能损伤与慢性炎症特征

AD患者不仅存在中枢神经系统的病理改变，还表现出系统性的慢性低度炎症状态。Cattaneo等发现，与认知正常者相比，Aβ阳性的认知障碍患者血浆中促炎细胞因子IL-6、IL-1β和NLRP3水平显著升高，而抗炎因子IL-10水平降低[8]。

肠屏障损伤是连接外周炎症与中枢神经炎症的关键环节。在AD患者和衰老个体中，由于肠道菌群紊乱和年龄相关的生理改变，肠屏障通透性增加，即“肠漏”现象普遍存在[11]。Leblhuber等发现，近70%的AD患者粪便钙卫蛋白水平升高，提示存在肠道炎症和屏障功能障碍[12]。当肠屏障受损时，肠道细菌产生的脂多糖等促炎产物得以进入血液循环，触发系统性炎症反应[13]。

Marizzoni等的研究进一步揭示，AD患者血浆中的脂多糖（LPS）水平与脑内Aβ沉积呈显著正相关（rho ≥ 0.32, p ≤ 0.006），同时血浆丁酸水平与Aβ沉积呈负相关（rho ≤ -0.42, p ≤ 0.020），提示肠道来源的促炎分子和抗炎代谢产物可能通过外周循环影响中枢病理[14]。

2.2 AD患者肠道酪酸梭菌丰度异常与肠屏障损伤及慢性炎症的关联

酪酸梭菌是肠道中一类重要的产丁酸菌。多项临床研究表明，AD患者肠道中产丁酸菌的丰度显著降低。Ling等通过对AD患者粪便样本的16S rRNA测序分析发现，AD患者肠道中Lachnospiraceae、Ruminococcaceae等产丁酸菌的丰度明显低于健康对照，而这些菌群的变化与外周炎症标志物和认知评分密切相关[15]。Vogt等也报道AD患者肠道中Firmicutes和Bifidobacterium减少，Bacteroidetes增加[16]。

在APP/PS1转基因AD小鼠中，同样观察到产丁酸菌丰度下降，伴有粪便和脑组织中丁酸水平降低[17]。重要的是，这种菌群异常和丁酸水平的下降在AD小鼠出现明显认知障碍之前即已存在[18]。酪酸梭菌等产丁酸菌丰度降低所引发的并非单一改变，而是一个涉及多环节的恶性循环：产丁酸菌减少导致丁酸不足，进而削弱肠屏障功能，加剧慢性炎症，而炎症的持续又进一步加重肠道菌群紊乱[19]。

3、 酪酸梭菌的肠道定植特征及丁酸合成代谢通路

3.1 酪酸梭菌的肠道定植特征

酪酸梭菌是一种产丁酸的革兰阳性厌氧菌，是人类肠道的共生菌之一[10]。该菌具有形成芽孢的能力，能够耐受胃酸和胆汁盐的侵蚀，从而顺利到达结肠并定植[10]。作为益生菌，酪酸梭菌已在多个国家长期安全使用，经基因组分析确认不含致病性毒素基因，对多种抗生素敏感，具有良好的安全性[10]。

3.2 酪酸梭菌合成丁酸的代谢通路

酪酸梭菌合成丁酸主要通过丁酸激酶途径，利用肠道中未消化的膳食纤维等碳水化合物生成丁酸[10]。丁酸产生后主要通过单羧酸转运体被肠道上皮细胞吸收，大部分被结肠细胞作为能量底物利用，少量进入门静脉循环[20]。重要的是，丁酸能够穿过血脑屏障，其穿透效率在短链脂肪酸中最高[21]。Oldendorf等研究证实，丁酸能够有效穿过血脑屏障并被大脑摄取[22]。

4、丁酸介导外周与脑内慢性炎症的调控机制

图 1 丁酸介导外周与脑内慢性炎症的调控机制

4.1 丁酸在肠屏障层面的抗炎及屏障巩固作用

在肠道局部，丁酸通过两种机制发挥抗炎和屏障保护作用。其一，作为HDAC抑制剂，丁酸可增加组蛋白乙酰化水平，促进紧密连接蛋白和MUC2的基因转录[23, 24]。其二，丁酸激活GPR109A，促进IL-10分泌并诱导Treg细胞分化[25, 26]。通过减少LPS的全身性扩散，丁酸从源头上遏制了外周炎症反应。

4.2 丁酸对脑内小胶质细胞活化的调控作用

小胶质细胞是中枢神经系统的固有免疫细胞，其过度活化是AD神经炎症的核心。Sun等的研究表明，在Aβ诱导的BV2小胶质细胞中，丁酸预处理能显著降低CD11b和COX-2的表达，并抑制小胶质细胞的活化[27]。在5xFAD小鼠中，丁酸钠干预使脑内Aβ水平降低40%，同时改善了恐惧条件化行为测试中的认知表现[28]。此外，丁酸还能通过抑制p38MAPK和NF-κB通路，减少TNF-α和IL-1β的分泌[19]。

4.3 丁酸调控外周与脑内炎症因子释放的分子机制

丁酸的抗炎作用主要涉及两条信号通路。在HDAC抑制通路中，丁酸抑制HDAC活性，促进抗炎基因转录。Govindarajan等发现，丁酸钠处理的APP/PS1-21小鼠海马区H3K14、H4K5和H4K12位点的乙酰化水平显著升高，且与记忆巩固相关基因的表达上调密切相关[29]。

在GPCR通路中，丁酸可通过激活GPR41和GPR43，抑制下游ERK/JNK/NF-κB信号，减少COX-2等炎症介质的产生[19, 30]。Marizzoni等发现，血浆丁酸水平与脑内Aβ沉积呈显著负相关，而醋酸和戊酸则与Aβ沉积呈正相关[14]。此外，Kim等还揭示了丁酸通过上调p21/Nrf2通路增强神经元抗氧化能力的机制[31]。

4.4 丁酸抗炎作用对AD核心病理损伤的下游效应

丁酸通过抑制小胶质细胞介导的炎症反应，间接改善了AD的核心病理损伤。在Aβ诱导的N2a细胞中，丁酸预处理可剂量依赖性地降低Aβ水平，并上调脑啡肽酶的表达[32]。体外实验还表明，丁酸可直接抑制Aβ1-40和Aβ1-42单体向有毒聚集体的组装[33]。

在tau病理方面，丁酸也显示出调控作用。在PS-1/PS-2条件性双敲除小鼠中，丁酸钠治疗后tau蛋白在Ser-199和Ser-202位点的磷酸化水平显著降低[34]。虽然在部分体外研究中丁酸钠可能诱导tau异常磷酸化，但在整体动物模型中主要表现为改善tau病理的效应[35]。

5、酪酸梭菌通过丁酸介导神经炎症调控干预AD的证据支撑

5.1 酪酸梭菌干预AD模型动物的实验证据

Sun等对APP/PS1小鼠的研究是这一领域的代表性工作。6月龄APP/PS1小鼠经4周酪酸梭菌灌胃干预后，认知功能显著改善，脑内Aβ沉积减少。机制研究表明，酪酸梭菌恢复了AD小鼠的肠道菌群结构，增加了粪便丁酸水平，并抑制了小胶质细胞活化[27]。在Aβ诱导的BV2细胞中，丁酸单独处理即可模拟酪酸梭菌的全部抗炎效应，确立了丁酸作为核心效应分子的地位[27]。

在另一项研究中，酪酸梭菌对PD模型小鼠也表现出神经保护作用，其机制涉及肠道胰高血糖素样肽-1（GLP-1）水平升高及脑内GLP-1受体表达上调[36]，提示酪酸梭菌的神经保护作用可能具有普适性。

5.2 酪酸梭菌干预AD的人体初步研究证据

与丰富的动物实验证据相比，直接针对酪酸梭菌干预AD患者的临床研究目前仍较有限。现有证据表明，含嗜酸乳杆菌、干酪乳杆菌、双歧双歧杆菌和发酵乳杆菌的益生菌制剂可改善AD患者的MMSE评分并降低炎症标志物[37]，但该效果在重度AD患者中未能重现，提示干预时机至关重要[38]。此外，含酪酸梭菌的五菌株合生制剂对2型糖尿病患者的餐后血糖控制具有改善作用[39]，提示酪酸梭菌在人体中具有调节代谢与炎症的生物学活性。虽然直接针对酪酸梭菌的AD临床研究尚待开展，但现有证据表明此类益生菌在改善AD相关指标方面具有潜力。

5.3 现有研究证据的局限性分析

现有证据存在几方面局限。首先，AD动物模型多为转基因Aβ过表达模型，不能完全模拟散发性AD的复杂病理[11]。其次，多数益生菌研究采用混合菌株，难以单独评估酪酸梭菌的贡献。第三，临床研究样本量小、周期短（通常12周），且患者疾病阶段存在异质性[38]。最后，Colombo等报道在无菌APP/PS1小鼠中补充短链脂肪酸（SCFAs）反而增加了Aβ沉积，提示丁酸的保护作用可能依赖于特定疾病阶段和菌群背景[40]。

6、 总结与展望

综上，酪酸梭菌通过其代谢产物丁酸，在修复肠屏障、抑制外周炎症、穿越血脑屏障调控小胶质细胞活化、减轻中枢神经炎症、改善Aβ沉积与认知功能等多个层面发挥协同作用，提示其可能成为连接肠道微生态紊乱与AD神经病理进程的重要枢纽。以酪酸梭菌为靶点的微生态干预策略，或可为AD的早期防治提供一条新的研究思路，这一方向契合了从“肠”论治中枢神经疾病的整合医学理念，也为应对全球老龄化背景下日益严峻的AD防控挑战提供了潜在的科学依据。

我国在酪酸梭菌的基础研究与产业化应用方面已取得重要进展。经医用微生态制品开发国家地方联合工程研究中心筛选获得的高活性酪酸梭菌菌株CGMCC0313-1，具有自主知识产权，已获得中中美双发明专利授权（CN01129258.X，US 8092793等）。目前，基于该菌株开发的微生态制剂已实现规模化生产，并经国家药品监督管理局批准为绿标OTC产品，具有良好的安全性与应用前景[41-42]。上述成果为进一步探索基于丁酸调控肠-脑轴的AD干预策略提供了可靠的菌株资源与制剂保障。

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