【摘要】健康与疾病发育起源（DOHaD）理论指出，宫内环境可通过“宫内编程”机制对个体生长发育、代谢稳态、免疫功能及神经系统发育产生长期影响。母体肠道菌群作为妊娠期重要的内源性调节系统，其组成及代谢产物在母胎界面功能调控及胎儿发育过程中发挥关键作用。短链脂肪酸（SCFAs），尤其是丁酸，被认为是母体菌群影响宫内编程的重要代谢介质。酪酸梭菌，作为肠道内主要的产丁酸菌，可通过调节肠道微生态、促进丁酸生成、维持肠道及胎盘屏障功能、调控免疫炎症反应及参与表观遗传调控等多种途径，参与宫内环境的调节。本文系统综述妊娠期母体肠道菌群变化特点及其与宫内编程的关系，重点总结酪酸梭菌来源丁酸在母胎屏障维持、免疫耐受调节、代谢编程及神经发育中的潜在作用机制，并分析其可能涉及的分子通路，以期为孕期微生态干预及不良宫内编程的预防提供理论参考。

【关键词】酪酸梭菌；丁酸；宫内编程；母体肠道菌群

图 1酪酸梭菌分泌丁酸1、引言

健康与疾病发育起源（DOHaD）范式提出，个体在生命早期关键窗口期所受环境与生活方式暴露，可产生长期甚至终身健康影响。宫内阶段作为胚胎器官形成、系统建立的核心时期，环境因素可通过 “宫内编程” 决定个体远期疾病易感性：适宜宫内环境保障正常发育，不良暴露则引发生长迟缓、认知损伤、免疫紊乱，并可能提高成年期肥胖、2 型糖尿病、心血管疾病与过敏性疾病发病风险[1-3]。

Barker假说指出，胎儿期营养不良或不良宫内环境可通过发育编程增加成年慢性疾病风险[4, 5]。随着研究深入，母体肠道菌群在宫内编程中的调控作用日益受到关注。妊娠期肠道微生态稳态与妊娠结局密切相关，菌群紊乱与子痫前期、妊娠期糖尿病、早产、胎膜早破、复发性流产等存在关联。异常菌群可能破坏母胎免疫耐受、升高系统性炎症、改变代谢物分泌，可能对胎儿造成病理性编程，进而影响子代终身健康轨迹[6, 7]。

微生物代谢物是连接母体与胎儿的关键介质，其中短链脂肪酸（SCFAs）特别是丁酸，在维持肠道屏障、调控免疫稳态、能量代谢及表观遗传修饰中发挥重要作用[8]。酪酸梭菌作为肠道内主要的产丁酸菌，具有耐酸耐胆盐、稳定定植、高效产丁酸、调节微生态等益生功能[9]。因此，以 “母体菌群—丁酸—胎儿发育” 为主线，解析酪酸梭菌来源丁酸在宫内编程中的作用及机制，对理解生命早期健康调控、开展孕期精准干预具有理论与实践价值。

2、妊娠期母体肠道菌群重塑及丁酸变化与宫内编程的关联

2.1 妊娠期肠道菌群生理性重塑特征

正常妊娠过程中，在雌激素、孕激素、胎盘激素及免疫重塑的共同驱动下，母体肠道菌群呈现规律性、阶段性重塑，其变化体现为菌群多样性改变与产丁酸菌丰度下调。从妊娠早期至晚期，母体肠道菌群 α 多样性逐渐降低，β 多样性升高，厚壁菌门中包括罗斯氏菌、粪杆菌、真杆菌以及酪酸梭菌在内的产丁酸菌丰度明显下降，而变形菌门、放线菌门及条件致病菌相对增多，使机体处于生理性低度炎症状态[10, 11]。

这一变化可能导致妊娠期内源性丁酸合成不足。丁酸是肠道稳态的关键分子，其浓度下降会削弱肠道屏障功能、降低抗炎能力、减弱免疫调节效应，使母体更易出现肠道通透性增加、代谢性内毒素血症及胰岛素抵抗倾向[12]。妊娠期本身就存在 “生理性丁酸相对缺乏”，而这一状态恰恰是不良宫内编程易感性升高的重要基础之一。酪酸梭菌作为肠道内主要的产丁酸菌，其丰度下降会降低丁酸生成效率，从而介导肠道菌群变化对胎儿发育的影响。

2.2 菌群紊乱与丁酸缺乏介导的不良宫内编程过程

当妊娠期肠道菌群超出生理性重塑范围，进入病理性紊乱状态时，酪酸梭菌等产丁酸菌进一步减少，丁酸水平急剧下降，进而启动 “菌群紊乱—丁酸不足—屏障损伤—炎症激活—胎盘损伤—胎儿不良编程” 的完整病理通路[13, 14]。

首先，菌群紊乱导致肠道上皮紧密连接蛋白（ZO-1、occludin、claudin）表达下调，肠道屏障破损，细菌脂多糖（LPS）易位进入血液循环，引发代谢性内毒素血症。其次，LPS 激活 TLR4/NF-κB 信号通路，促使 TNF-α、IL-6、IL-1β 等促炎因子的大量释放，形成全身低度炎症，破坏母胎免疫耐受平衡[15, 16]。再次，慢性炎症直接侵袭胎盘组织，造成胎盘血管发育异常、血流灌注下降、氧化应激增强、胎盘屏障受损，使母体炎症、毒性代谢产物自由进入胎儿体内。最终，胎儿在炎症、氧化应激、代谢紊乱的共同作用下，其代谢系统、免疫系统、神经系统出现永久性编程改变，导致远期疾病易感[17-19]。

在这条通路中，丁酸缺乏是重要的中间环节。内源性丁酸不足会直接加剧屏障损伤、放大炎症反应、减弱抗氧化能力、削弱表观遗传调控能力，使不良宫内编程效应放大。反之，通过补充酪酸梭菌来恢复丁酸水平，可在源头上阻断这一病理链条，这也是酪酸梭菌发挥保护性宫内编程的根本理论依据[20-22]。

2.3 丁酸是母体菌群调控胎儿发育的关键效应分子

研究证实，母体菌群并非通过活菌直接进入胎儿体内发挥作用，而是以代谢物尤其是丁酸作为信号分子，跨胎盘传递调控信息。动物研究提示，丁酸可能通过血液循环到达胎盘，穿过胎盘屏障进入胎儿体内，作用于胎儿肝脏、胰腺、大脑、免疫器官等组织，通过受体通路与表观修饰调控胎儿基因表达模式[23, 24]。

与乙酸、丙酸等其他短链脂肪酸相比，丁酸具有独特的双重功能：既是能量底物，又是强效 HDAC 抑制剂与抗炎分子，可同时调控代谢、免疫、氧化应激与表观遗传四大宫内编程通路[21, 25, 26]。因此，丁酸被认为是连接母体肠道菌群与胎儿发育编程的重要代谢信号分子，而酪酸梭菌则是人体内源性丁酸稳定可靠的 “供给者”。这一逻辑链条充分说明：调控妊娠期酪酸梭菌丰度与丁酸水平，是优化宫内编程重要的干预靶点。

3、酪酸梭菌的生物学特性及其在妊娠期的调控作用

3.1 酪酸梭菌的基本生物学特征

酪酸梭菌是严格厌氧、革兰阳性、产芽孢的共生梭菌，广泛存在于健康人体肠道，是婴儿早期肠道定植的核心菌群之一。该菌具备极强的环境抵抗力，芽孢结构可耐受胃酸、胆盐、高温及氧化应激，顺利到达结肠定植并发挥功能。酪酸梭菌可通过丁酸激酶通路发酵膳食纤维，高效、专一、大量合成丁酸，是人体肠道中产丁酸能力最强的菌株之一。目前临床常用菌株，如酪酸梭菌CGMCC0313-1 ，已经过安全性验证，不携带毒力基因、不产生致病毒素，可安全用于孕妇、婴幼儿及老年人[20, 21, 27]。

3.2 酪酸梭菌对妊娠期肠道菌群及丁酸水平的调控作用

酪酸梭菌对妊娠期紊乱菌群具有精准、双向调节作用：提升有益菌丰度：显著促进双歧杆菌、乳杆菌增殖，恢复共生菌主导地位；抑制条件致病菌：降致病性大肠杆菌、肠球菌等有害菌数量；恢复菌群多样性：逆转高脂饮食、抗生素、应激等导致的菌群失调；协同提高丁酸产量：促进其他产丁酸菌生长，形成 “菌群—丁酸” 正反馈循环[20, 28]。

图 2 酪酸梭菌对妊娠期肠道菌群的调节

动物实验证实，妊娠期母体补充酪酸梭菌可提高血液与胎盘组织中丁酸浓度，弥补妊娠期生理性丁酸缺乏，为胎儿提供稳定的保护性信号来源。同时，母体干预可通过母乳将菌群与代谢物优势传递给子代，实现长期健康编程，效果优于子代出生后干预[16]。

3.3 酪酸梭菌在妊娠期应用的安全性及临床可行性

多项临床与基础研究证实，酪酸梭菌在妊娠期应用具有良好的安全性，无致畸及致感染风险；且其应用不仅未增加早产、胎膜早破及妊娠期糖尿病等不良妊娠结局的发生，反而可在一定程度上预防早产并有助于妊娠维持[29]。加之其芽孢结构稳定、可常温储存、便于长期规律服用，适合作为孕期常规微生态干预手段，在临床实践中具备良好的实用性与推广价值[20, 27]。

4、酪酸梭菌来源丁酸在宫内编程中的主要生物学作用

4.1 丁酸在母体肠道–胎盘双重屏障维持中的作用

丁酸是维护屏障功能的核心分子。在母体肠道中，丁酸可上调紧密连接蛋白表达，增强肠道屏障，减少 LPS 与炎症因子入血，从源头阻断内毒素血症。同时，丁酸促进杯状细胞分泌黏蛋白 MUC2，强化肠道黏液屏障，降低病原菌黏附侵袭[30]。

在胎盘层面，丁酸可抑制胎盘炎症浸润与氧化应激，维持胎盘血管结构完整性与血流灌注，稳定胎盘屏障功能，阻断母体炎症、毒性物质向胎儿体内传递，为胎儿构建安全的宫内环境[3]。肠道—胎盘双重屏障的强化，是酪酸梭菌发挥保护性宫内编程的第一步。

4.2 丁酸对母胎免疫耐受及炎症反应的调控作用

母胎免疫耐受是妊娠维持的核心。丁酸通过双重机制实现免疫稳态：一方面促进 Foxp3⁺调节性 T 细胞（Treg）分化增殖，提升抗炎因子 IL-10、TGF-β 水平，增强免疫抑制能力；另一方面抑制 Th1/Th17 促炎通路，降低 IFN-γ、IL-17、TNF-α、IL-6 等促炎因子的释放，扭转炎症失衡状态[31]。

丁酸还可促进巨噬细胞向 M2 抗炎型极化，维持母胎界面免疫耐受微环境，降低子痫前期、早产、复发性流产的发生风险。动物实验显示，孕期补充酪酸梭菌可使胎盘中 Treg、Breg 等免疫调节细胞比例上升，炎症因子水平下降，免疫耐受状态明显增强[32, 33]。

4.3 丁酸介导的胎儿代谢编程调控作用

宫内高糖、高脂及慢性炎症可永久编程胎儿胰腺、肝脏、脂肪组织代谢通路，导致子代成年后肥胖、胰岛素抵抗、2 型糖尿病、脂肪肝易感性显著升高[2]。丁酸可从三个层面阻断不良代谢编程：（1）改善母体胰岛素敏感性，促进 GLP-1 分泌，缓解妊娠期胰岛素抵抗，降低妊娠期糖尿病发生率；（2）作为 HDAC 抑制剂，调控胎儿肝脏、胰岛、脂肪组织表观遗传修饰，稳定糖脂代谢基因表达程序；（3）减少胎儿胰岛 β 细胞凋亡，促进胰腺正常发育，提升子代胰岛素分泌潜力[26, 34]。

4.4 丁酸对胎儿神经发育及行为表型的影响

胎儿神经系统对宫内炎症与氧化应激高度敏感，母体菌群紊乱、丁酸缺乏可导致子代出现焦虑样行为、认知障碍、学习记忆下降、自闭样行为等神经发育异常。丁酸通过 “菌群—肠—脑轴” 发挥神经保护作用：（1）激活 BDNF/Akt 信号通路，抑制神经元凋亡，促进轴突生长与突触形成；（2）抑制小胶质细胞过度活化，降低胎儿脑部炎症与氧化应激损伤；（3）稳定胎儿血脑屏障，减少毒性物质侵入；（4）调节 γ- 氨基丁酸（GABA）、5-羟色胺等神经递质合成与释放，改善情绪与行为发育[26, 35]。

4.5 丁酸与妊娠结局及子代健康的关联

研究表明，酪酸梭菌干预可实现多重健康获益：（1）降低妊娠期糖尿病、子痫前期、妊娠期高血压、早产、胎膜早破发生率；（2）减少子代过敏性哮喘、过敏性皮炎、食物过敏等免疫相关疾病风险；（3）降低子代肥胖、脂肪肝、2 型糖尿病、代谢综合征易感性；（4）改善子代神经发育、认知功能、情绪行为与学习记忆能力[36, 37]。

4.6 丁酸对早产预防及妊娠维持的保护作用

自发性早产与母体肠道产丁酸菌丰度降低及母胎免疫耐受失衡密切相关。酪酸梭菌作为重要的产丁酸菌，可通过免疫调节与屏障保护发挥保胎作用。临床前瞻性研究显示，对有早产史的高危孕妇，孕早期补充含酪酸梭菌的益生菌可将＜37周复发性自发性早产率由22.3%降至14.9%，＜34周降至3.5%，且安全性良好；足月分娩者肠道梭菌属丰度显著升高[29]。其机制主要为酪酸梭菌诱导Treg细胞增殖，增强母胎免疫耐受并抑制炎症，同时丁酸可强化肠道及胎盘屏障功能，维持胎盘稳态，从而降低早产发生风险[29, 38] 。

5、酪酸梭菌来源丁酸调控宫内编程的分子机制

5.1 G 蛋白偶联受体介导的信号通路

丁酸通过结合 GPR41、GPR43、GPR109A 及 OLFR78 受体发挥快速调控作用。GPR41/43 广泛表达于肠道、胎盘、免疫细胞、脂肪组织，参与能量代谢、免疫反应、激素分泌调控；GPR109A 介导抗炎、抗凋亡、屏障保护效应；OLFR78 参与血管舒张，可缓解子痫前期相关高血压症状[12, 21]。

5.2 表观遗传调控

丁酸是内源性组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi），可提高胎儿基因组组蛋白乙酰化水平，上调抑炎、抗氧化、代谢稳态相关基因表达，下调促炎、促凋亡、促纤维化基因表达。同时，丁酸可调控胎儿组织 DNA 甲基化模式与非编码 RNA 表达，将宫内保护性信号转化为长期稳定的表型，实现终身甚至跨代编程效应[3, 39]。

5.3 氧化应激及细胞稳态调控机制

丁酸可激活 Nrf2/HO-1 抗氧化通路，提升 SOD、GSH-Px 等抗氧化酶活性，降低活性氧（ROS）累积，显著减轻胎盘与胎儿氧化应激损伤。同时，丁酸抑制线粒体凋亡通路，上调抗凋亡蛋白 Bcl-2，下调促凋亡蛋白 Bax 与剪切体 caspase-3，减少胎儿重要器官细胞凋亡，保障正常增殖与分化[21]。

5.4 炎症信号通路的调控作用

丁酸可直接抑制 NF-κB、MAPK 等核心炎症信号通路，降低促炎基因的转录，减少 IL-6、TNF-α、IL-1β 等促炎因子释放，阻断 “母体肠道炎症—胎盘炎症—胎儿全身炎症” 的级联反应，从分子机制层面阻断不良宫内编程[14, 40]。

6、总结与展望

综上所述，宫内编程作为影响个体终身健康的关键阶段，其调控机制已由传统营养与内分泌因素，拓展至“母体肠道菌群—微生物代谢物—胎儿发育”的新型网络。其中，丁酸作为核心代谢信号分子，在维持“肠道—胎盘”屏障稳态、调控母胎免疫耐受以及参与胎儿代谢与神经发育过程中发挥关键作用，是连接母体微生态与胎儿发育的重要分子基础。酪酸梭菌，作为重要产丁酸菌，可通过稳定提供丁酸并调节肠道微生态，从源头参与宫内环境塑造，对优化胎儿发育及降低远期疾病易感性具有重要意义。“菌群—丁酸—宫内编程”作用轴的逐步明确，为生命早期健康调控提供了新的理论基础。

值得强调的是，医用微生态制品开发国家地方联合工程研究中心已成功筛选获得高活性酪酸梭菌菌株CGMCC0313-1。该菌株为我国自主创研，已获得中国与美国双发明专利授权（CN01129258.X、US 8092793等）。基于该菌株研制的制剂，已实现规模化生产与应用，并经国家药品监督管理局批准为绿标OTC产品，具有良好的安全性[41-42]。

总体而言，围绕酪酸梭菌及丁酸构建的母体微生态调控策略，为深化DOHaD理论及推动慢性疾病早期预防提供了新的研究方向与实践路径。

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