【摘要】抑郁症是全球高发的精神障碍，疾病负担沉重且传统治疗存在疗效有限、起效慢、不良反应多等局限。近年来，肠道微生态失衡在抑郁症发病机制中的核心作用备受关注。以酪酸梭菌为代表的肠道基石菌，通过多靶点途径改善抑郁样行为：①修复肠屏障，阻断“肠漏”及炎症级联反应；②重建肠道微生态平衡，恢复菌群多样性及代谢功能；③调节免疫与抗炎，抑制TLR4/NF-κB及NLRP3通路；④调控肠-脑轴信号，影响色氨酸-5-HT代谢、HPA轴及BDNF表达。临床前研究与初步临床试验均证实酪酸梭菌的安全性和有效性，为抑郁症提供了新型干预策略。

【关键词】抑郁症；肠道基石菌；酪酸梭菌；肠-脑轴；丁酸；炎症

一、抑郁症流行病学现状及危害

根据世界卫生组织2025年发布的全球精神健康最新数据，抑郁症等精神障碍在全球范围内高度流行，超过10亿人罹患精神障碍，其中抑郁和焦虑障碍最为常见[1]。抑郁症造成沉重的疾病负担，是全球伤残损失健康生命年的主要来源之一，且与自杀密切相关[1]。儿童期虐待是抑郁症的重要可归因风险因素，一项Meta分析显示，儿童期虐待可解释21%的抑郁症病例和41%的自杀未遂[2]。在中国东北地区儿童青少年中，考虑共病和自杀后，重度抑郁症对伤残调整寿命年的贡献率高达32.4%，表明抑郁症对年轻人群的健康影响尤为突出[3]。此外，全球抑郁症治疗覆盖率极低，仅约9%的患者获得最低限度适当治疗[1]。综上所述，抑郁症已成为亟需关注的重大公共卫生问题。

二、抑郁症的发病机制

抑郁症的发病机制与肠道菌群失衡密切相关，微生物-肠-脑轴在其中发挥核心调控作用[4,5]。多组学分析显示，抑郁症患者存在显著的菌群结构紊乱，表现为菌群多样性降低及肠球菌属等条件致病菌丰度升高，同时伴随广泛的代谢通路异常[7]。菌群失调通过多种途径影响中枢功能：首先，短链脂肪酸（SCFAs）代谢异常可经迷走神经、下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴及免疫炎症交互通路参与抑郁发病[4,5]；其次，未用药的初发抑郁症患者呈现促炎菌群丰度升高，同时伴有IL-7、IL-8、IL-17b等促炎细胞因子水平上升，提示菌群改变与系统性炎症之间的密切关联[8]。孟德尔随机化研究进一步证实，肠道菌群可通过诱导炎症反应增加抑郁风险，炎症因子在其中发挥显著的中介作用[9]。此外，菌群代谢产物可影响神经递质前体（如色氨酸）的代谢通路，调节HPA轴应激反应，从而参与情绪调控[5,6]。以细菌分类学为中心的综述也系统总结了精神疾病中菌群偏移的共性规律，强调了特定菌属在抑郁发病中的潜在致病角色[10]。综上，肠道菌群失衡通过代谢紊乱、免疫激活和神经内分泌失调等多重途径驱动抑郁症的发生发展。

三、传统治疗策略的局限性

目前抑郁症的一线治疗仍以选择性5-羟色胺再摄取抑制剂等抗抑郁药物为主，然而传统治疗策略存在诸多局限[11]。首先，约30%的患者对常规抗抑郁药物治疗表现出抵抗性或疗效不佳，且药物起效缓慢，通常需要2-4周甚至更长时间才能显现临床效果，治疗依从性较差[11]。其次，抗抑郁药物常伴随多种不良反应，包括胃肠道症状、体重增加、性功能障碍等，严重影响患者生活质量[11]。值得注意的是，未用药的初发抑郁症患者已存在肠道菌群紊乱及促炎细胞因子（如IL-7、IL-8）水平升高[8]，提示疾病本身即与免疫激活相关，而抗抑郁药物的抗菌特性可能进一步扰乱菌群平衡，加剧已有的菌群失调[5,6]。第三，传统治疗往往仅聚焦于中枢神经系统的单胺类神经递质调节，忽视了抑郁症作为全身性、多系统疾病的本质[6]。第四，伴胃肠道症状的抑郁症患者常缺乏合适的诊断和有效治疗，躯体症状主诉增加了识别抑郁症的难度，而常规抗抑郁药物对这类患者的胃肠道症状改善有限[12]。此外，即使接受治疗，全球仅少数患者能达到最低限度适当治疗标准，治疗覆盖率和质量均存在巨大差距[11]。因此，寻找靶向肠道微生态、兼顾中枢与外周的新型治疗策略具有重要的临床意义[5,6,12]。

四、酪酸梭菌的临床前/临床研究及作用机制

基于上述局限性，以调节肠道微生态为靶点的酪酸梭菌近年来成为抑郁症辅助治疗的研究热点。2024年，美国微生物科学院院士赵立平教授团队于《Cell》发表研究，指出具有发酵、生产丁酸功能的菌群是机体的核心“基石功能群”，是维持健康的关键[13]。2026年，美国詹姆斯麦迪逊大学Bisi T. Velayudhan团队也发表综述，指出以酪酸梭菌为代表的产丁酸菌是肠道核心“基石菌”[14]。

4.1 酪酸梭菌的临床前/临床研究

酪酸梭菌在抑郁症治疗中展现出良好的应用前景。临床前研究方面，Sun等在慢性不可预知轻度应激（CUMS）抑郁小鼠模型中发现，酪酸梭菌干预可显著缩短强迫游泳和悬尾实验中的不动时间，改善糖水偏好等快感缺乏行为[15]。Xu等进一步证实，酪酸梭菌与凝结芽孢杆菌联用可协同逆转CUMS诱导的菌群失调，并减轻抑郁样表现[16]。临床研究方面，西京消化病医院于2025年启动了一项随机、双盲、安慰剂对照的四期临床试验，计划纳入180例伴有轻中度焦虑/抑郁的功能性消化不良患者，评估酪酸梭菌对医院焦虑抑郁量表（HADS）评分的改善作用[17]。Stoeva等和刘琳等的系统综述均指出，肠道基石菌酪酸梭菌，通过调节微生物-肠-脑轴在精神疾病辅助治疗中具有广阔的应用潜力[18,19]。综上，酪酸梭菌在抑郁症的临床前和临床研究中均显示出积极的治疗效果，尤其为难治性或伴胃肠道症状的抑郁症患者提供了新的治疗选择[12,17]。

4.2 酪酸梭菌的作用机制

酪酸梭菌通过代谢产生丁酸等短链脂肪酸，多靶点维护肠屏障、调节菌群、抑制炎症，并经肠-脑轴改善抑郁样行为[19,20]。其机制主要包括以下四个方面。

1、构筑肠屏障

酪酸梭菌通过修复“肠漏”在抑郁症治疗中发挥关键作用[18]。其代谢产生的丁酸是肠上皮细胞的主要能量来源，可显著上调紧密连接蛋白（occludin、claudin-5、ZO-1）的表达，降低肠黏膜通透性，恢复肠道屏障完整性[22]。在CUMS抑郁模型中，酪酸梭菌干预可逆转肠屏障损伤，减少脂多糖（LPS）向循环系统的移位，抑制全身性低度炎症[16,22]。丁酸作为组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，通过表观遗传调控增强黏液蛋白和防御素的分泌，从物理和化学双重层面加固肠屏障[21,18]。肠屏障修复不仅降低外周血中IL-6、TNF-α等促炎因子水平，还间接保护血脑屏障完整性，减少神经炎症介质入脑，缓解海马和前额叶皮层的神经炎症[22,18]。此外，阻断“肠漏”可防止LPS激活TLR4/NF-κB通路，避免炎症级联放大，改善抑郁样行为[16]。综上，酪酸梭菌通过丁酸介导的肠屏障修复，从源头遏制外周炎症向中枢传递，是其抗抑郁的核心机制之一。

2、重建肠道微生态平衡

其次，酪酸梭菌通过重建肠道微生态平衡发挥抗抑郁作用。在CUMS诱导的抑郁小鼠模型中，酪酸梭菌干预可显著逆转应激引起的肠道菌群结构紊乱：一方面增加有益菌的丰度；另一方面抑制条件致病菌的过度生长，恢复菌群多样性和代谢功能[15,16]。16S rRNA测序分析显示，酪酸梭菌处理后，与短链脂肪酸（SCFAs）产生相关的菌群代谢通路得到修复，丁酸等SCFAs水平回升，从而改善肠道微生态环境[16]。此外，菌群结构的重建还伴随着前额叶皮层中抑郁相关基因表达谱的正常化，涉及PI3K-Akt等信号通路的调控[16]。研究表明，酪酸梭菌通过竞争性抑制致病菌黏附、产生细菌素及丁酸等抑菌物质，为有益菌提供生长优势，形成正向微生态循环[15,16]。这种“以菌治菌”的生态调节策略，从源头修复了抑郁相关的菌群失调，是酪酸梭菌抗抑郁作用的核心机制之一[15,16]。

3、调节免疫与抗炎作用

第三，酪酸梭菌通过调节免疫和抑制神经炎症发挥抗抑郁作用，其代谢产物丁酸是关键效应分子。首先，酪酸梭菌可修复肠道屏障，减少LPS移位，阻断“肠漏”触发的全身性低度炎症状态[15,22]。其次，丁酸进入循环后抑制Toll样受体4（TLR4）介导的NF-κB通路活化，降低IL-1β、IL-6、TNF-α等促炎因子水平，同时上调抗炎因子IL-10表达[21,22]。在CUMS抑郁模型中，酪酸梭菌干预可显著降低海马和前额叶皮层中NLRP3炎症小体的活化水平，减轻小胶质细胞介导的神经炎症[15,23]。孟德尔随机化研究进一步证实，炎症因子（如IL-6、CRP）在肠道菌群影响抑郁风险中发挥显著的中介作用[9]。产丁酸菌（如酪酸梭菌）还可调节色氨酸代谢向犬尿氨酸途径的转换，减少神经毒性代谢产物喹啉酸的积累，从而缓解炎症对神经元的损伤[21,23]。此外，临床前研究显示，酪酸梭菌处理可降低血清中促肾上腺皮质激素（ACTH）和皮质酮水平，提示其通过抑制HPA轴过度激活间接发挥抗炎效应[15]。综上，酪酸梭菌通过修复肠屏障、阻断LPS-TLR4-NF-κB通路、抑制NLRP3炎症小体、调节色氨酸代谢及HPA轴等多层次抗炎机制，有效缓解抑郁相关的神经炎症。

4、调节肠-脑轴信号通路

除上述机制外，酪酸梭菌还通过调控微生物-肠-脑轴的多条信号通路发挥抗抑郁作用[4,5]。首先，酪酸梭菌可影响色氨酸代谢，抑制吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）活性，减少神经毒性代谢产物，同时增加5-羟色胺（5-HT）的合成[24,25]。其次，酪酸梭菌能调节下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴功能，降低应激诱导的皮质酮和ACTH水平，恢复HPA轴负反馈调节[15,24]。第三，酪酸梭菌可上调海马和前额叶皮层中脑源性神经营养因子（BDNF）的表达，激活PI3K-Akt和CREB信号通路，促进神经元存活与突触可塑性[6,15]。此外，酪酸梭菌产生的丁酸可作为组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，透过血脑屏障调节中枢表观遗传修饰，促进BDNF等神经营养因子转录[4,21]。2025年研究表明，酪酸梭菌还可通过迷走神经将肠道信号传递至中枢，间接影响情绪调节[5,6]。综上，酪酸梭菌通过多通路肠-脑轴调控发挥抗抑郁作用。

五、总结

抑郁症作为全球公共卫生挑战，亟需超越传统单胺假说的新型治疗策略。肠道微生态失衡，尤其是产丁酸菌的减少，在抑郁症发病中扮演关键角色。酪酸梭菌作为肠道基石菌的核心代表菌，通过修复肠屏障、重建菌群平衡、抑制神经炎症及调控肠-脑轴信号等多通路机制，展现出显著的抗抑郁潜力。值得关注的是，目前医用微生态制品开发国家地方联合工程研究中心崔云龙教授团队在国家863计划的支持下，筛选出了高产丁酸的酪酸梭菌菌株CGMCC0313-1，在高密度发酵、微囊化制剂工艺上取得突破，成功实现基石菌酪酸梭菌的产业化，其制剂已作为绿标OTC非处方药上市[26,27]。临床前研究和初步临床试验证实，酪酸梭菌可改善抑郁样行为，且安全性良好，为抑郁症患者提供了新选择。

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