【摘要】自闭症谱系障碍（ASD）以社交障碍和重复刻板行为为核心，全球患病率持续上升，目前缺乏针对核心症状的特效药物。肠道菌群失调通过微生物-肠-脑轴参与ASD发病，其中产丁酸菌减少是重要特征。肠道基石菌酪酸梭菌近年来受到关注，本文系统综述其在儿童ASD中的构筑肠屏障、重建微生态平衡、调节免疫与抗炎、调节神经递质与认知功能的作用机制。临床前研究和初步临床试验证实了酪酸梭菌在儿童ASD中的应用潜力，我国已率先实现酪酸梭菌制剂产业化，为ASD患儿提供了安全有效的微生态干预新策略。

【关键词】自闭症谱系障碍；酪酸梭菌；肠道基石菌；微生物-肠-脑轴；丁酸；作用机制

一、儿童自闭症流行病学现状及危害

自闭症谱系障碍（ASD）是以社交障碍和重复刻板行为为核心的神经发育疾病，全球患病率持续上升[1]。美国CDC 2025年报告显示，2022年8岁儿童ASD患病率达1/31（约3.2%），男孩患自闭症的比例(49.2%)是女孩(14.3%)的3.4倍[1]。Hirota与King综述指出，美国2018年ASD患病率约为2.3%，近二十年多数国家报告患病率显著增长，部分归因于诊断标准放宽[2]。ASD常合并胃肠道症状、癫痫、焦虑等共病，给家庭和社会带来沉重负担[2]。此外，Soltysova等发现ASD患儿普遍存在肠道菌群紊乱，且与饱腹感激素水平异常相关，提示胃肠道共病在ASD病理中可能发挥重要作用[3]。

二、儿童自闭症的发病机制

大量证据表明，肠道菌群失调通过微生物-肠-脑轴参与ASD的发病过程[4]。ASD患儿普遍存在有益菌减少和条件致病菌增多，导致短链脂肪酸（尤其是丁酸）水平降低，脂多糖水平升高[5]。这种菌群失衡一方面破坏肠道屏障，引发“肠漏”，使促炎因子进入血液循环；另一方面通过激活免疫通路导致全身低度炎症，进而影响血脑屏障和神经发育[6]。Mavridou等进一步指出，肠道菌群代谢产物（如短链脂肪酸丁酸）可通过神经内分泌、免疫和迷走神经途径直接或间接调节大脑功能[6]。梁晶晶等也综述了微生物-肠-脑轴在ASD中的关键作用，强调调节肠道微生态可能是干预ASD的重要靶点[7]。

三、传统治疗策略的局限性

目前ASD的传统治疗策略主要包括药物治疗、行为干预和补充替代医学，但这些方法均存在明显局限性[8]。药物治疗主要用于管理共病症状（如焦虑、多动、睡眠障碍等），但缺乏针对ASD核心症状的特效药物，且长期用药存在不良反应风险[8,11]。行为干预虽能改善部分患儿的生活自理能力，但耗时长、成本高，且效果存在显著的个体差异[8]。近年来备受关注的补充替代医学（包括音乐疗法、针灸等）在ASD患者中使用率极高，然而Gosling等发表的伞状综述系统评估了19种补充替代疗法，涵盖248项荟萃分析，结果发现没有任何一种有高质量证据支持其对ASD核心症状的疗效，所依据的证据质量普遍很低或较低[9]。此外，Livio Francisco等也指出，大多数替代疗法缺乏严格的安全性评估，其临床应用需谨慎对待[10]。因此，开发基于明确机制的新型干预策略具有重要的临床意义[8,9]。

四、酪酸梭菌的临床前/临床研究及作用机制

2024年，美国微生物科学院院士赵立平教授团队于《Cell》发表研究，指出具有发酵、生产丁酸功能的菌群是机体的核心“基石功能群”，是维持健康的关键[12]。2026年，美国詹姆斯麦迪逊大学Bisi T. Velayudhan团队也发表综述，指出以酪酸梭菌为代表的产丁酸菌是肠道基石菌[13]。

4.1 酪酸梭菌的临床前/临床研究

目前，已有临床前研究和初步临床证据支持酪酸梭菌在儿童ASD中应用潜力。一项纳入ASD患儿的12周随机双盲安慰剂对照试验发现，益生菌补充（含产丁酸菌）可增加肠道产丁酸菌丰度并减少潜在有害菌，为酪酸梭菌在ASD中的应用提供了临床可行性依据[14]。在临床前研究层面，Liu等基于两种ASD小鼠模型（BTBR和VPA）发现，酪酸梭菌干预可显著降低组蛋白去乙酰化酶1（HDAC1）表达、增强肠道屏障功能，并通过Trek1离子通道调节肠道通透性，从而改善ASD小鼠的社交障碍和重复刻板行为[15]。刘琳等在综述中也系统总结了酪酸梭菌在胃肠道疾病中的临床应用进展，并指出其对精神疾病具有潜在改善作用[16]。综上，酪酸梭菌在ASD防治中展现出较好的临床前研究基础，值得进一步开展临床转化研究。

4.2 酪酸梭菌的作用机制

4.2.1 构筑肠屏障

酪酸梭菌通过多种途径增强肠道屏障功能，维护肠道黏膜完整性。刘琳等（2025）在综述中指出，酪酸梭菌能够上调肠道上皮细胞紧密连接蛋白（如claudin、occludin等）的表达，降低肠道通透性，从而阻止脂多糖等有害物质穿过肠壁进入血液循环[16]。在ASD小鼠模型中，Liu等发现酪酸梭菌干预可降低组蛋白去乙酰化酶1（HDAC1）表达，上调紧密连接蛋白水平，显著改善肠道屏障功能障碍，并证实该效应与Trek1离子通道的调控密切相关[15]。另一项研究基于创伤性脑损伤小鼠模型，虽然模型不同，但提示酪酸梭菌修复肠屏障的机制具有普适性。该研究中，酪酸梭菌通过恢复丁酸产生，增强IL-22/Reg3信号通路表达，从而减轻肠道屏障损伤[17]。Stoeva等系统总结了酪酸梭菌作为重要产丁酸菌在维持肠屏障稳态中的核心作用，强调丁酸可通过表观遗传调控促进紧密连接蛋白表达[18]。综上，酪酸梭菌从多靶点巩固肠道屏障，为“肠-脑轴”正常功能提供结构基础。

4.2.2 重建肠道微生态平衡

酪酸梭菌作为一种重要的产丁酸益生菌，能够有效调节肠道菌群结构，重建微生态平衡。刘琳等在综述中指出，酪酸梭菌通过产生丁酸等短链脂肪酸，促进胃肠道中有益菌的增殖，同时抑制条件致病菌的生长[16]。Stoeva等系统阐述了酪酸梭菌在维持菌群稳态中的核心作用，强调其产丁酸特性可为肠道上皮细胞提供能量并创造有利于有益菌定植的微环境[18]。在ASD小鼠模型中，Liu等发现酪酸梭菌干预后肠道菌群组成发生显著改变，表现为有益菌丰度回升和菌群多样性增加[15]。Novau-Ferré等针对ASD和ADHD儿童的随机对照试验进一步证实，益生菌补充可增加产丁酸菌的丰度，减少潜在有害肠道菌群，为酪酸梭菌在ASD中的微生态调节作用提供了临床证据[14]。此外，Shiqing等在APP/PS1小鼠模型中发现，酪酸梭菌可通过调节肠道菌群代谢功能、增加乙酸水平来改善微生态环境[19]。综上，重建肠道微生态平衡是酪酸梭菌发挥益生作用的核心机制之一。

4.2.3 调节免疫与抗炎作用

酪酸梭菌通过多种途径调节机体免疫反应并发挥抗炎作用。刘琳等在综述中指出，酪酸梭菌产生的丁酸是一种重要的组蛋白去乙酰化酶抑制剂，可通过表观遗传调控抑制炎症相关基因的表达[16]。Stoeva等系统总结了丁酸在肠道局部及全身的抗炎特性，强调其可下调促炎细胞因子（如IL-6、TNF-α）的产生[18]。在ASD小鼠模型中，Liu等发现酪酸梭菌干预显著降低了肠道组织和全身循环中的促炎细胞因子水平，减轻了肠道局部和全身性低度炎症状态[15]。Guevara-Ramírez等进一步指出，ASD患者肠道菌群失调常伴随丁酸耗竭，导致TLR/NF-κB信号通路过度激活，而补充产丁酸菌如酪酸梭菌可恢复丁酸水平，从而抑制神经炎症[5]。Zhou等综述了肠道菌群-免疫-神经系统在ASD中的相互作用，认为调节免疫失衡是改善ASD行为症状的关键靶点，酪酸梭菌在其中发挥重要的免疫调节作用[20]。综上，酪酸梭菌通过产丁酸介导的抗炎效应，为改善ASD相关神经免疫紊乱提供了机制基础。

4.2.4 调节神经递质与认知功能

除上述机制外，酪酸梭菌还可通过调节神经递质代谢和认知功能发挥对ASD的改善作用。Petropoulos等（2025）系统阐述了微生物-肠-脑轴在ASD中的关键作用，指出肠道菌群代谢产物（如短链脂肪酸丁酸）可通过迷走神经和血脑屏障直接影响中枢神经系统的神经递质平衡[4]。Stoeva等综述了丁酸作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂，可通过表观遗传调控影响脑源性神经营养因子（BDNF）的表达，从而促进突触可塑性和神经发生[18]。虽然该研究基于阿尔茨海默病小鼠模型，但提示酪酸梭菌调节认知功能具有跨疾病普适性，Shiqing等发现酪酸梭菌干预可显著提升认知功能，其机制与调节肠道菌群代谢以及减轻神经病理改变相关[19]。刘琳等也指出，酪酸梭菌通过“肠-脑轴”对精神疾病具有潜在改善作用，可能涉及神经递质（如GABA、5-HT）的调节[16]。此外，Liu等在ASD小鼠中证实酪酸梭菌改善行为异常的同时，也观察到社交和认知功能的提升，进一步支持其神经调节作用[15]。综上，酪酸梭菌通过多途径调节神经递质与认知功能，为ASD防治提供了新的机制视角。

五、总结

肠道基石菌酪酸梭菌通过构筑肠屏障、重建微生态平衡、调节免疫抗炎以及调节神经递质与认知功能等多重机制，在儿童自闭症的防治中展现出独特优势。现有临床前研究和初步临床证据表明，酪酸梭菌干预可显著改善ASD动物模型的行为异常及肠道功能障碍。值得关注的是，我国自主创研的酪酸梭菌CGMCC0313-1菌株相关制剂早在2004年便被国家药品监督管理局批准，作为绿标OTC非处方药上市[21,22]，标志着我国领先欧美等国二十多年实现了酪酸梭菌制剂的产业化，为ASD患儿提供了安全有效的微生态干预新策略。

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