【摘要】肠道屏障作为机体与外界环境之间的重要界面，其完整性对维持宿主健康至关重要。肠屏障主要由生物屏障、化学屏障、机械屏障和免疫屏障四大部分构成，形成一个相互协作的复杂防御网络。近年来，益生菌在维护肠道屏障功能方面的作用日益受到关注，其中“基石菌”——酪酸梭菌因其独特的生物学特性而成为研究热点。本文旨在综述“基石菌”——酪酸梭菌对肠道四大屏障的调节作用及其分子机制，并探讨其在相关疾病防治中的应用潜力。

【关键词】酪酸梭菌；基石菌；肠道屏障；四大屏障；丁酸

1. 引言

肠道不仅是营养物质消化吸收的主要场所，也是人体最大的免疫器官和微生物生态系统所在地[1][2]。肠道屏障功能的完整性对于防止病原体入侵、毒素渗透和过度免疫反应具有重要意义[3]。当肠道屏障受损时，可能引发肠道通透性增加（即“肠漏”现象），进而导致局部或全身性炎症反应[4][5]，与多种疾病的发生发展密切相关，包括炎症性肠病、肠易激综合征、代谢综合征、自身免疫性疾病和精神神经疾病等[6][7][8]。

肠道屏障并非单一结构，而是由四层相互关联的屏障系统组成：（1）生物屏障，即肠道菌群及其代谢产物构成的微生态系统；（2）化学屏障，包括消化液、粘液层和抗菌肽等化学物质；（3）机械屏障，主要由肠上皮细胞及其间的紧密连接蛋白构成；（4）免疫屏障，包括肠道相关淋巴组织、免疫细胞和免疫分子[9]。

酪酸梭菌是一种革兰氏阳性、产芽孢的厌氧杆菌，属于梭菌属。该菌最早于1933年由日本学者宫入近治分离并鉴定，因其能够产生短链脂肪酸（尤其是丁酸）而得名[10][11]。近年赵立平研究团队提出“基石功能群”概念，认为在肠道复杂菌群网络中，只有极少数菌种在“菌-菌”互作中始终发挥稳定调控作用，是维持肠道微生态系统稳定与功能完整性的核心。酪酸梭菌可通过发酵产生丁酸，不仅为肠上皮细胞提供能量，也为其他有益菌提供定植基础，全面维护肠道健康[12]，是典型的基石菌。本文将从四大屏障的角度系统阐述酪酸梭菌的作用机制及研究进展。

2. 酪酸梭菌对生物屏障的作用

2.1 肠道生物屏障的组成与功能

肠道生物屏障主要由肠道菌群构成，人体肠道内定植着约10^13-10^14个微生物，包含上千种不同菌种，总基因数量远超人类基因组[13]。这些微生物与宿主形成共生关系，参与食物消化、维生素合成、病原体抵抗和免疫系统发育等多种生理过程。健康的肠道菌群以厚壁菌门和拟杆菌门为主，两者保持相对平衡状态，而菌群失调（dysbiosis）则与多种疾病相关[14]。

2.2 酪酸梭菌对生物屏障的调节作用

作为肠道“基石菌”，酪酸梭菌在维持生物屏障稳态中发挥不可替代的核心作用，其产生的丁酸是受损肠黏膜快速再生修复的第一营养物质，而完整的肠黏膜又是肠道菌群赖以定植、生存的家园，形成“屏障保护 - 菌群稳定”的良性循环[15]。多项研究表明，酪酸梭菌能够显著影响肠道菌群组成和功能：

2.2.1 促进有益菌生长

作为肠道“基石菌”，酪酸梭菌代谢产物丁酸不仅是肠上皮细胞的主要能量来源，还能降低肠道pH值，创造不利于病原菌生长的环境[16][17]。同时，丁酸可作为信号分子调节其他细菌的代谢活性。研究发现，补充酪酸梭菌可增加肠道中双歧杆菌、乳酸杆菌等有益菌的数量，同时减少大肠杆菌、沙门氏菌等潜在致病菌的丰度[18]。

2.2.2 竞争性抑制病原菌

酪酸梭菌可通过多重机制直接抑制肠道有害菌：其代谢产生的丁酸、叶酸等可营造酸性微环境，抑制革兰氏阴性菌生长[17][19]；体外与体内实验均证实，酪酸梭菌能直接抑制大肠杆菌、沙门氏菌、金黄色葡萄球菌、痢疾杆菌、艰难梭菌、霍乱弧菌、志贺菌等多种致病菌增殖[20][21][22]；同时可通过分泌酪酸梭菌素、释放丁酸盐直接杀灭或抑制有害菌[23]；此外，丁酸还能下调有害菌黏附与侵袭相关基因表达，抑制其肠道定植与侵袭能力[24]。

2.2.3 恢复菌群平衡

在抗生素使用、疾病或应激导致的菌群失调情况下，酪酸梭菌作为“基石菌”能够加速菌群恢复。其通过修复受损肠黏膜，为有益菌提供稳定的定植基础，同时自身发挥稳定调控作用，促进菌群多样性恢复[25]。一项动物实验显示，在抗生素诱导的菌群失调小鼠模型中，酪酸梭菌干预能够促进菌群多样性恢复，特别是增加了产丁酸菌的相对丰度[26]。作为“基石菌”，酪酸梭菌不仅自身发挥益生功能，还为其他有益菌的定植与功能提供基础，是维持肠道微生态稳定的关键。

3. 酪酸梭菌对化学屏障的作用

3.1 肠道化学屏障的组成与功能

肠道化学屏障主要由以下成分构成：(1)粘液层：由杯状细胞分泌的粘蛋白（MUC2等）形成，覆盖在肠上皮表面，分为疏松外层和致密内层；(2)消化液：胃酸、胆汁、胰液等；(3)抗菌肽：如防御素、溶菌酶等；(4)分泌型免疫球蛋白A（sIgA）[27]。这些成分共同构成化学防御网络，承载肠道共生菌、隔绝肠上皮细胞与致病菌，同时发挥防御病原体的作用。

3.2 酪酸梭菌对化学屏障的增强作用

3.2.1 促进粘液分泌

粘液层是化学屏障的第一道防线，能够阻止病原体直接接触上皮细胞[28]。酪酸梭菌及其代谢产物丁酸能够刺激杯状细胞增殖和粘蛋白合成，同时上调粘蛋白糖基化转移酶的表达，促进粘蛋白的糖基化交联[29]。研究发现，酪酸梭菌干预能够显著增加小鼠结肠中MUC2 mRNA和蛋白表达水平，并增加粘液层厚度，这一作用可能通过激活AMPK信号通路或G蛋白偶联受体（如GPR41/43）实现[30][31]。

3.2.2 调节抗菌肽表达

抗菌肽是先天免疫系统的重要组成部分，具有广谱抗菌活性。酪酸梭菌能够上调多种抗菌肽的表达。代谢产物酪酸（butyrate）通过抑制组蛋白去乙酰化酶3（HDAC3）的活性，增强巨噬细胞的抗菌程序，并促进抗菌肽的产生[32]，增强化学屏障的防御能力，降低病原体感染风险。

4. 酪酸梭菌对机械屏障的作用

4.1 肠道机械屏障的组成与功能

机械屏障由紧密排布的肠上皮细胞及其间的紧密连接蛋白组成，直接隔绝肠腔中的各类病原体及有害物质[33]，其完整性是肠道屏障功能稳定的基础。

4.2 酪酸梭菌对机械屏障的保护与修复作用

4.2.1 增强紧密连接蛋白表达

紧密连接蛋白是肠上皮细胞间的蛋白结构，将相邻的肠上皮细胞连接在一起，对维持肠黏膜屏障的完整性至关重要。大量研究证实，酪酸梭菌能够上调多种紧密连接蛋白的表达。在DSS诱导的结肠炎小鼠模型中发现，酪酸梭菌干预显著增加了occludin、claudin-1和ZO-1的表达，降低了肠道通透性[34]，为机械屏障提供强有力的保护。

4.2.2 促进上皮细胞增殖与修复

肠道上皮细胞更新迅速，损伤后的快速修复对维持屏障完整性至关重要。酪酸梭菌代谢产生的丁酸是结肠上皮细胞的主要能量来源，通过β-氧化途径参与代谢，产生ATP，促进肠上皮细胞的增殖，从而对肠黏膜起到营养和修复作用[35]。

4.2.3 预防肠上皮细胞病理损伤

酪酸梭菌通过增强抗氧化能力，减轻肠上皮细胞的氧化损伤。例如在ETEC感染中，通过p62-Keap1-Nrf2通路上调GSH-Px、SOD表达[36]；在溃疡性结肠炎中降低MPO活性和溃疡指数[37]。此外，酪酸梭菌抑制肠癌发生与进展。丁酸在肿瘤细胞中累积，作为HDAC抑制剂促进组蛋白乙酰化，抑制细胞复制[38]；同时抑制Wnt/β-catenin、PKM2等促癌信号通路，促进Myc蛋白降解，抑制肿瘤增殖与转移[39][40]。

4.2.4 促进异常肠上皮细胞清除

酪酸梭菌可逆转肿瘤细胞的“死亡抵抗”，诱导其凋亡。通过上调促凋亡分子Bax、Bak，抑制抗凋亡分子Bcl-2等，促进癌变细胞清除，维持肠上皮稳态[41]。

5. 酪酸梭菌对免疫屏障的作用

5.1 肠道免疫屏障的组成与功能

肠道免疫屏障是人体最大的免疫器官，包含多种免疫组织和细胞：(1)肠道相关淋巴组织（GALT），包括派尔集合淋巴结、孤立淋巴滤泡和肠系膜淋巴结；(2)免疫细胞，如上皮内淋巴细胞、固有层淋巴细胞、树突状细胞、巨噬细胞等；(3)免疫分子，包括细胞因子、趋化因子和sIgA等[2]。

5.2 酪酸梭菌对免疫屏障的调节作用

5.2.1 调节先天免疫

酪酸梭菌能够调节多种先天免疫细胞的功能。研究显示，酪酸梭菌干预可促进巨噬细胞向抗炎的M2型极化，同时抑制促炎的M1型极化[19]。此外，酪酸梭菌还能调节树突状细胞的成熟和功能，影响其抗原呈递能力和细胞因子分泌模式[42]。

5.2.2 调节适应性免疫

适应性免疫在肠道免疫屏障中起关键作用。酪酸梭菌能够影响T细胞分化平衡，促进调节性T细胞（Treg）分化和功能，同时抑制Th1、Th2和Th17等效应T细胞的过度活化。这一作用部分通过丁酸介导，丁酸能够通过抑制HDAC活性，促进Foxp3基因位点的组蛋白乙酰化，增强Treg细胞的分化和功能稳定性[43]。

5.2.3 调节sIgA分泌

sIgA是黏膜免疫的主要效应分子，能够中和病原体、阻止其黏附和入侵。酪酸梭菌能够促进B细胞向浆细胞分化，增加sIgA分泌。有研究发现，酪酸梭菌干预可增加肠道中sIgA的浓度，这一效应可能与调节肠道菌群和激活TLR信号通路有关[44]。

5.2.4 抗炎作用

炎症反应是许多肠道疾病的核心病理环节。酪酸梭菌能够通过多种途径发挥抗炎作用：(1)抑制NF-κB信号通路激活，减少促炎细胞因子（如TNF-α、IL-1β、IL-6）的产生；(2)激活PPAR-γ信号通路，发挥抗炎效应；(3)促进抗炎细胞因子（如IL-10）的表达[45]。

6. 酪酸梭菌的临床应用

作为“基石菌”，基于对肠道四大屏障的多重调节作用，酪酸梭菌已在多种疾病的防治中显示出潜力：

6.1 炎症性肠病（IBD）

多项临床研究表明，酪酸梭菌作为辅助治疗可改善IBD患者症状，降低疾病活动指数，减少复发率。其作用机制涉及调节菌群平衡、增强屏障功能和调节免疫反应[46][47]。通过补充“基石菌”重建肠道微生态平衡，从根本上修复受损的肠道屏障。

6.2 肠易激综合征（IBS）

IBS患者常伴有肠道屏障功能受损和低度炎症。酪酸梭菌干预能够改善IBS患者症状，特别是腹泻型IBS。这可能与其增强肠道屏障功能、调节肠道运动和减轻低度炎症有关[48]。

6.3 抗生素相关性腹泻（AAD）

抗生素使用可能破坏肠道菌群平衡，导致“基石功能群”受损，引发腹泻。多项随机对照试验证实，酪酸梭菌可有效预防和治疗AAD，其机制包括竞争性抑制病原菌、促进菌群恢复和增强屏障功能[49]，通过补充“基石菌”加速肠道微生态系统的修复。

6.4 其他潜在应用

除了胃肠道疾病，酪酸梭菌在代谢性疾病（如肥胖、糖尿病）、肝脏疾病、神经系统疾病和过敏性疾病等领域也显示出应用潜力，这些效应可能部分通过肠-脑轴、肠-肝轴和肠-免疫轴等机制介导[50][51][52]，体现了“基石菌”对全身稳态的核心调控作用。

7. 总结

基石菌酪酸梭菌通过多靶点、多途径系统性地调控肠道四大屏障功能，在维护肠道微生态与屏障完整性中发挥不可替代的核心作用。在生物屏障层面，其通过调节肠道菌群结构、促进有益菌增殖、抑制病原菌定植，恢复微生态平衡，维持“菌-菌”互作网络的稳定；在化学屏障层面，其代谢产物丁酸等短链脂肪酸可刺激杯状细胞分泌粘蛋白MUC2，增强黏液层厚度，上调抗菌肽表达，同时分泌酪酸梭菌素、细胞外囊泡等抗菌物质，强化化学防御；在机械屏障层面，其通过上调紧密连接蛋白（occludin、claudin-1、ZO-1等）表达、促进肠上皮细胞修复与增殖、减轻氧化应激与细胞损伤、清除异常细胞，维护上皮结构的完整性；在免疫屏障层面，其通过调控巨噬细胞极化和T细胞分化（促进Treg、抑制Th17）、增强sIgA分泌、抑制NF-κB介导的炎症反应，维持肠道免疫稳态，并通过肠-器官轴实现全身性免疫调控。上述机制相互协同，共同维持肠道屏障的完整性与功能稳定，凸显了酪酸梭菌在肠道微生态系统中的核心地位。

值得关注的是，酪酸梭菌相关制剂早在2004年便由国家药品监督管理局批准，作为绿标OTC非处方药上市，标志着我国领先欧美等国二十余年实现了产丁酸菌药品制剂的产业化。这一产业化优势不仅为相关基础研究与临床转化提供了有力支撑，也为酪酸梭菌在炎症性肠病、肠易激综合征、抗生素相关性腹泻等多种疾病中的广泛应用奠定了坚实基础，使这一关键的基石菌能够惠及更多患者。

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