【摘要】手足口病（HFMD）是由肠道病毒引起的常见儿童传染病，主要发生于5岁以下儿童[1]，病原体以肠道病毒71型（EV71）、柯萨奇病毒A16型（CVA16）及柯萨奇病毒A6型（CVA6）最为常见[2][3]。临床主要表现为发热、口腔黏膜疱疹及手足部斑丘疹或水疱[4]，重症病例可并发神经系统损伤甚至危及生命[5]。当前治疗以对症支持为主，缺乏特异性抗病毒药物，现有疫苗亦存在血清型覆盖不足等问题。近年研究显示，肠道病毒感染与肠屏障完整性密切相关，而基石菌酪酸梭菌（Clostridium butyricum）对调节肠道菌群、维持肠道健康具有显著作用，为手足口病的防治提供了新思路[5][6]。

【关键词】手足口病；基石菌；酪酸梭菌；丁酸；肠屏障；免疫调节；肠道菌群

一、手足口病流行病学现状及危害

手足口病是全球尤其是亚太地区高发的公共卫生问题，我国年均报告超200万例，呈现4-7月季节性高发及聚集性特征[4]。尽管EV71疫苗已投入使用，但因病原体日趋多元化（含CV16、CVA6等型别），现有疫苗保护范围有限[3]。手足口病的危害主要体现在：

重症并发症风险，重症患儿出现神经系统并发症，包括无菌性脑膜炎、脑炎、急性弛缓性麻痹（肢体无力、肌肉松弛（软瘫））等[5]。重症患儿还可迅速进展为神经源性肺水肿、心肺衰竭[7]；

长期后遗症，部分重症幸存患儿可遗留神经系统后遗症，如认知功能障碍等，严重影响生活质量[5]；

社会经济负担，手足口病导致大量儿童就医、住院，给家庭和社会带来沉重的经济负担。据估算，我国每年因手足口病造成的直接医疗费用超过10亿元，间接经济损失更为巨大[4]。

二、手足口病的发病机制

手足口病的发病机制涉及病毒入侵、复制、免疫反应以及肠道菌群的相互作用。肠道病毒经粪-口途径入侵后，先在肠道黏膜上皮及黏膜下淋巴组织复制，直接破坏细胞间紧密连接，损伤肠屏障完整性、提升肠道通透性，进而打乱肠道菌群稳态，形成菌群紊乱 - 肠屏障受损 - 病毒复制播散的恶性循环。受损屏障无法阻挡病毒与内毒素入血，引发病毒血症，同时诱发全身炎症因子风暴、免疫失衡，病毒随之扩散至靶器官[2][7]。尤其是EV71因其神经嗜性，能够通过多种机制侵入中枢神经系统，包括通过血脑屏障或沿神经纤维逆行运输，从而引起严重的神经系统并发症[7]。

三、传统治疗策略的局限性

目前临床仍以对症支持治疗为主，缺乏针对肠道病毒的特异性抗病毒药物[3]。已上市的灭活疫苗虽对预防感染效果良好，但存在血清型覆盖不足、6月龄以下高发婴儿无法接种、免疫持久性等局限性[2][3][4]。此外，临床还存在抗生素滥用现象，不仅对病毒感染无效，还可能破坏肠道菌群平衡、加重病情[5]。同时传统治疗方案忽视肠屏障完整性的重要作用，未对患儿普遍存在的肠道菌群失调进行有效纠正，影响疾病预后[8][9][10][11]。现在越来越多的证据表明，肠道病毒感染与肠屏障完整性密切相关，深入解析手足口病患儿肠道菌群特征，为手足口病的防治提供了新策略[5][6][12]。

四、酪酸梭菌的临床应用及作用机制机理

2024年，美国微生物科学院院士赵立平教授团队在《Cell》杂志发表重要研究，鉴定出一组对维持机体健康至关重要的核心菌群，并首次提出“基石功能群”的概念[13]。该功能群特指能够产生丁酸（酪酸）等短链脂肪酸的关键菌群。其中，酪酸梭菌（也称丁酸梭菌）处于核心地位，是肠道基石菌，它能够生成丁酸，丁酸是肠道上皮细胞的主要能量来源，在调节肠道菌群平衡、增强肠道屏障功能和免疫调节方面具有显著作用[10][14]。基于上述机制，酪酸梭菌在手足口病的防治中展现出重要应用价值。

4.1 酪酸梭菌的临床应用

临床研究显示，酪酸梭菌CGMCC0313-1在儿童手足口病的辅助治疗中具有显著的临床效果。两项随机对照试验表明，在常规治疗（包括对症支持或利巴韦林）基础上加用酪酸梭菌CGMCC0313-1，可明显缩短退热、疱疹消退、食欲恢复及口腔溃疡愈合的时间（ ），并提高痊愈率（如治疗组痊愈率83% vs 对照组43%，），总有效率达95%以上[15][16]。

在重症手足口病中，酪酸梭菌CGMCC0313-1联合人免疫球蛋白可有效改善患儿的免疫功能（提升IgA、IgG，降低IgM）和肠道屏障功能（降低二胺氧化酶、D-乳酸、内毒素水平），显著提高临床疗效，安全性良好，且不增加不良反应风险[6]。

因此，酪酸梭菌CGMCC0313-1在手足口病的综合治疗中展现出重要的临床价值。

4.2 酪酸梭菌的作用机制

酪酸梭菌之所以能取得上述显著的临床疗效，主要源于其多靶点的作用机制，具体体现在以下几个方面：

1、构筑肠屏障

丁酸能够显著上调肠上皮细胞间紧密连接蛋白（如Occludin、Claudin-1和ZO-1）的表达与正确定位。在肠道病毒感染后，能够修复被病毒破坏的细胞间缝隙，阻止病毒及炎症介质（如内毒素、IL-6）的跨膜易位[17]。丁酸还能诱导杯状细胞分化，增加黏蛋白（MUC-2）的分泌，形成物理屏障，阻止肠道病毒与肠上皮细胞的黏附，从而减少病毒入侵的门户[18]。

最新研究进一步揭示了酪酸梭菌在肠屏障修复中的核心作用。Chen等（2026）发现，通过特异性富集肠道内的酪酸梭菌以增加丁酸产量，能够显著上调紧密连接蛋白的表达，修复被破坏的肠黏膜屏障，并证实这一机制是丁酸发挥屏障保护功能的关键上游环节[19]。此外，Zhao等（2026）研究证实，酪酸梭菌通过上调紧密连接蛋白和黏蛋白的表达，同时重塑菌群结构并富集抗炎代谢物，双重维护肠屏障的完整性[20]。

2、调节宿主免疫应答

酪酸梭菌及其代谢产物丁酸可激活肠黏膜上皮细胞、树突状细胞与巨噬细胞的IRF3/IRF7信号通路，显著诱导Ⅰ型干扰素（IFN-α/β）、Ⅲ型干扰素（IFN-λ）及干扰素刺激基因（ISGs）的表达与分泌，通过促进STAT1磷酸化激活 ISGs转录，使宿主细胞进入抗病毒状态，直接抑制EV71、CVA16、CVA6等手足口病致病肠道病毒的核酸复制与蛋白合成，加速细胞内病毒的清除[21][22]。

酪酸梭菌可通过代谢产物与菌体成分精准调控肠道黏膜免疫，其关键机制为调节Th17/Treg平衡：一方面，丁酸作为HDAC抑制剂上调Foxp3乙酰化以诱导Treg分化，借助IL-10、TGF-β抑制效应T细胞过度增殖；另一方面，通过调节肠道菌群减少IL-23分泌，抑制Th17异常活化及IL-17A产生。在保障抗病毒免疫应答的同时遏制免疫过激，进而降低手足口病重症转化风险[23]。

2026年《Gut Microbes》发表的研究进一步证实，丁酸可通过HDAC抑制作用同步上调Foxp3、抑制PI3K/AKT通路，稳定维持Treg/Th17平衡，显著抑制过度炎症反应，保障抗病毒免疫的有序进行[24]。此外，酪酸梭菌可提升患儿血清免疫球蛋白IgA、IgG水平，增强黏膜局部与全身的抗病毒体液免疫，提升机体对肠道病毒的中和能力[16]。

3、抑制炎症反应

丁酸作为天然HDAC抑制剂，可通过抑制HDAC使IκBα蛋白稳定，阻止核因子NF-κB核转位，进而抑制TNF-α、IL-1β、IL-6等促炎因子转录，发挥抗炎作用[24][25]。此外，酪酸梭菌可促进抗炎因子IL-4、IL-10等的表达，尤其IL-10的升高，有利于减轻炎症介导的机体损害[26]。

Song等人于2026年2月在《Journal of Advanced Research》发表的研究揭示了丁酸抗炎的全新分子通路。该研究证实酪酸梭菌及其代谢产物丁酸通过调节miR-146a的表达，miR-146a靶向抑制SOCS7（细胞因子信号抑制因子7），进而调控JAK2-STAT3信号通路，促使巨噬细胞从促炎的M1表型向抗炎的M2表型极化，进一步提升固有免疫的抗病毒效应。该研究还证实，这一机制显著降低了TNF-α、IL-1β、IL-6等促炎因子的产生，同时增强了抗炎反应[27]。

4、重建肠道微生态平衡：

酪酸梭菌能够在肠道内与致病菌竞争营养物质和黏附位点，抑制病原菌的定植；同时，其代谢产物丁酸可降低肠道内pH值，营造不利于致病菌生长的微环境[11]。此外，酪酸梭菌还能分泌细菌素等抗菌物质，选择性抑制条件致病菌的过度增殖[28]。

五、总结：

手足口病的发病机制复杂，涉及病毒、宿主免疫和肠道菌群的相互作用。肠道菌群失衡、肠屏障受损，不仅会加速病毒在体内的扩散，还会加重全身炎症反应，让病情进一步恶化。基石菌酪酸梭菌能通过修复肠黏膜、筑牢肠屏障，调节肠道菌群平衡，同时调控宿主免疫应答，增强免疫功能，抑制过度炎症反应并清除病毒。值得关注的是，酪酸梭菌相关制剂早在2004年便被国家药品监督管理局批准，作为绿标OTC非处方药上市，标志着我国领先欧美等国二十多年实现了产丁酸菌药品制剂的产业化。同时，临床研究也已证实，酪酸梭菌CGMCC0313-1可有效改善患儿免疫功能与肠屏障指标，缩短病程，提高痊愈率[15][16]。因此，酪酸梭菌通过“筑牢屏障、调节菌群、增强免疫、清除病毒”的系统性作用，为手足口病的综合防治提供了具有临床价值的有效策略，加之其成熟的产业化基础与广泛的临床可及性，具备重要的临床推广与应用价值。

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