【摘要】婴幼儿时期胃肠道功能尚未完全成熟，黏膜屏障薄弱、肠道菌群定植不稳定、肠神经系统及免疫系统发育不完善，易导致功能性胃肠道疾病的发生。消化不良性腹泻、便秘作为最常见的两种表型，常因喂养不当、抗生素暴露或急性胃肠炎后继发肠道微生态紊乱而诱发，且可在同一患儿中动态交替出现，形成复杂的双向症状谱。其核心发病机制涉及肠屏障功能障碍、肠道菌群失衡、肠道运动节律紊乱及免疫失调的交互作用。传统对症治疗仅能缓解单一症状，无法解决婴幼儿肠道发育不成熟、肠屏障受损、润肠保水的根本问题，且在症状交替期易加重病情。酪酸梭菌与凝结芽孢杆菌凭借独特且互补的生物学特性，分别从修复肠黏膜屏障、重塑肠道微生态和优化肠道腔内环境、调节肠道蠕动等维度，多靶点干预上述病理环节，为婴幼儿消化不良性腹泻、便秘的双向调节治疗提供了源头性防控的科学依据。

【关键词】消化不良性便秘；消化不良性腹泻；基石菌；酪酸梭菌；凝结芽孢杆菌；肠屏障；润肠保水；肠道微生态；肠-脑轴

1、婴幼儿消化不良性腹泻、便秘发病现状、危害及常规治疗的局限性

1.1 发病现状

婴幼儿功能性胃肠道疾病是儿科常见的就诊原因[1][2]。全球范围内，儿童功能性便秘的患病率介于0.7%至29.6%之间，中位数为12%[3][4] ，在亚洲地区同样呈现高流行态势[4]。流行病学调查表明，中国上海、北京、西安、武汉和广州5个城市的流行病学研究结果显示，功能性腹泻发病率为1.54%，并呈逐年上升趋势[5]。尤其是在3个月至3岁的婴幼儿人群中，消化不良性腹泻更为常见，常与喂养不当（如过量进食、喂养间隔不当）、乳糖不耐受和肠道菌群紊乱密切相关[6]。

1.2 主要危害

这种便秘与腹泻的长期交替或迁延不愈，对患儿及其家庭造成多重危害。长期的腹泻和便秘交替不仅造成患儿明显不适，出现腹胀、腹痛、食欲不振等症状，还可导致严重的全身并发症。反复腹泻可迅速导致脱水、电解质紊乱和代谢性酸中毒，危及患儿生命安全[7]。长期便秘则导致粪便在肠腔内滞留，致病菌增殖，产生的内毒素损伤肠道屏障，影响营养吸收、生长发育和心理健康[8]。

1.3 常规治疗的局限性

1.3.1 对症治疗药物的局限性

当前临床上治疗婴幼儿消化不良性腹泻的主要药物包括止泻剂、吸附剂和补液等[9]。蒙脱石散等吸附剂虽能吸收肠道内的水分，可以改善腹泻症状[9]，但无法改善肠屏障功能、促进肠道发育成熟。化学止泻剂虽能迅速止泻，但易导致粪便在肠腔内积聚，粪便干结，继而引发便秘[9][10]。补液仅能维持水电解质平衡，无法从根本上解决消化功能障碍[9]。

治疗便秘的传统方式主要包括通便剂和高渗性缓泻剂。聚乙二醇等通便剂虽然有效，但长期使用会导致肠道依赖性，患儿停用药物后便秘往往复发[8][11]。这些药物无法促进肠道菌群恢复，无法修复受损的肠屏障，更无保水润肠的作用。

1.3.2 抗生素使用

在婴幼儿消化不良性腹泻的诊疗中，抗生素的使用往往会加重病情。抗生素无差别地杀灭肠道正常菌群，破坏菌群结构，导致抗生素相关性腹泻（AAD），这已成为婴幼儿医学的一大难题[12]。AAD患儿的症状往往更加严重，持续时间更长，恢复更困难[13]。

1.3.3 针对病因治疗的缺失

现有治疗手段主要针对消化不良性腹泻、便秘的表面症状，而缺乏从源头解决问题的方案。即：

1、未能针对肠道发育不成熟这一根本原因提出源头性解决方案，无法促进胃肠道功能的成熟；

2、无肠屏障修复、保水润肠的作用，无法促使肠道恢复正常结构和功能；

3、对消化不良性腹泻、便秘的交替出现缺乏整体应对策略，单一的对症治疗易于激化矛盾而非解决问题。

这种状况凸显了引入具有调理肠道菌群、促进胃肠道发育、增强肠屏障功能的微生态制剂源头性防控的必要性和紧迫性。

2、婴幼儿消化不良性腹泻、便秘的发病机制

婴幼儿胃肠道功能尚未完全成熟是其易患消化不良性腹泻、便秘的基础，在此基础上，肠道屏障功能障碍、肠道菌群失衡、肠道运动节律紊乱及免疫失调相互作用，共同构成了便秘与腹泻交替发作的复杂病理网络。

2.1 肠道屏障功能障碍

消化不良性腹泻中，病原菌产生的毒素、肠道炎症因子（如TNF-α、IL-6等）导致肠上皮细胞紧密连接蛋白（如claudin、occludin和ZO-1等）表达下降，肠道通透性异常增加，形成肠漏[14][15]。肠漏导致细菌和其内毒素通过肠壁进入血液，引发全身炎症反应，加剧肠道功能紊乱[16][17][18]。

在便秘病理中，肠屏障损伤的主要机制涉及水通道蛋白过度表达。水通道蛋白（Aquaporins, AQPs）是调节水分跨膜运输的关键蛋白，其中AQP3和AQP8主要介导肠道对水分的重吸收[8][19]。在便秘患儿中，这些水通道蛋白表达异常增加，导致肠道对水分的过度吸收，粪便失水而干结[19]。同时，缺乏有益菌产生的短链脂肪酸，肠上皮细胞缺乏必要的能量供应和营养因子，上皮细胞功能下降，屏障功能恶化[20]。

2.2 肠道菌群失衡

肠道菌群失调是消化不良性腹泻、便秘的共同病理基础。当喂养不当、抗生素使用、急性胃肠炎等不利因素出现时，有益菌大幅减少，有害菌趁机增殖，菌群组成发生改变[9][21]。在腹泻患儿中，肠道菌群多表现为严重失调，有益菌极度减少，病原菌大量增殖，破坏肠屏障，引发肠道炎症[21][22]。在便秘患儿中，肠道有益菌丰度降低，短链脂肪酸含量显著不足，肠动力下降[8]。

2.3 肠道动力障碍机制

肠动力受多重因素调节，包括微生物代谢产物、神经调节和激素调节等[23]。在腹泻患儿中，肠道炎症、过多液体积累和肠道菌群失调导致肠蠕动加强，排空加速，粪便在肠腔中停留时间缩短，形成腹泻[22]。在便秘患儿中，肠蠕动减弱，排空延缓，这与肠道菌群减少产生的乳酸有关[20]。

短链脂肪酸作为重要的肠道代谢产物，通过激活肠上皮细胞表面的G蛋白耦联受体（GPCRs），增加肠肌层的收缩频率和强度，促进肠蠕动[20]。缺乏短链脂肪酸的环境中，导致肠动力严重不足。同时，短链脂肪酸还通过刺激肠黏膜上皮细胞分泌黏液和水分，维持粪便的适当湿度，便于排出[20]。

2.4 免疫失衡与炎症反应

婴幼儿的肠道免疫系统处于逐步完善过程中，正常菌群在诱导Th1/Th2平衡、促进调节性T细胞（Treg）分化中发挥重要角色[24][25]。当肠道菌群失调时，有益菌减少，有害菌增加，这一平衡被打破，Th1和Th17细胞过度激活，导致过度的局部炎症反应[26]。病原菌及其外毒素、内毒素通过受损的肠屏障进入血液，激发全身免疫反应[27]。

炎症因子（如IL-6、TNF-α、IL-8等）的增加不仅损伤肠上皮细胞，还进一步破坏紧密连接，形成恶性循环。在便秘患儿中，虽然炎症程度相对较轻，但低度炎症状态仍然存在，有益菌产生的抗炎因子（如IL-10等）减少，肠道始终处于失衡状态[8]。

3、补充酪酸梭菌和凝结芽孢杆菌源头防治消化不良性腹泻、便秘的作用机制

通过酪酸梭菌和凝结芽孢杆菌二者独特且互补的生物学作用机制，通过修复肠屏障、调节肠道菌群、调控免疫及润肠保水等多个环节，实现对肠道功能异常的改善。

3.1 酪酸梭菌的作用机制

酪酸梭菌是肠道内核心基石菌之一，能够高产丁酸，在维护肠道屏障、调控免疫及维持机体健康中发挥重要作用[28]。具体地，酪酸梭菌通过以下机制在发挥关键作用：

3.1.1 构筑肠屏障

基石酪酸梭菌能够高产丁酸，对肠道健康至关重要[17][28]。丁酸是肠上皮细胞的主要能量来源，能够为肠黏膜上皮细胞提供75%以上的能量需求[29][30]。充足的能量供应使得肠上皮细胞能够合成和维持紧密连接蛋白（如claudin、occludin和ZO-1等）的表达，从而维持肠屏障的完整性[30]。丁酸还通过激活肠道上皮细胞表面的G蛋白耦联受体GPR41和GPR43，触发一系列细胞内信号通路，促进上皮细胞的增殖和分化，加速受损肠黏膜的修复[29][30]。此外，丁酸通过促进肠上皮细胞的增殖和成熟，加速肠道发育进程，特别是对婴幼儿这类肠道功能尚未成熟的人群意义重大[29]。丁酸刺激肠上皮细胞产生胶原蛋白和其他细胞外基质成分，加强肠屏障的机械性强度[29]。

3.1.2 调节肠道菌群

酪酸梭菌进入肠道后，可通过定植拮抗作用与致病菌竞争黏附位点与营养物质，抑制有害菌的定植与生长；同时产生丁酸等短链脂肪酸，降低肠道局部pH值，进一步抑制革兰氏阴性致病菌的增殖，并分泌细菌素等活性物质发挥抑菌作用[31]。酪酸梭菌可显著增加有益菌的丰度，提升肠道菌群α多样性，重塑稳定的肠道菌群结构，恢复菌群代谢功能与屏障保护功能[32]。

3.1.3 调节免疫，抑制炎症反应

酪酸梭菌还通过多重机制促进肠道免疫系统的发育完善。其代谢产生的丁酸可进入免疫细胞内，通过抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC）的活性，上调调节性T细胞（Treg）关键转录因子Foxp3基因的表达，显著促进Treg细胞的分化与成熟[33]。Treg细胞是机体免疫系统的核心负向调控细胞，可有效抑制过度活化的Th2型炎症反应，平衡Th1/Th2免疫应答，纠正免疫失衡状态[33]。

丁酸作为天然HDAC抑制剂，还可通过抑制HDAC使IκBα蛋白稳定，阻止核因子NF-κB核转位，进而抑制TNF-α、IL-1β、IL-6等促炎因子转录，发挥抗炎作用[34][35]。此外，酪酸梭菌可促进抗炎因子IL-4、IL-10等的表达，尤其IL-10的升高，有利于减轻炎症介导的机体损害[36]。

3.1.4 调节脑-肠轴

丁酸还可通过抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC）活性，调节结肠上皮细胞功能，影响神经递质的释放，从而协调肠道运动[37]。丁酸还可通过调节肠道黏膜免疫、降低促炎因子（如IL-8、TNF-α）水平，改善肠神经肌肉功能，从而对胃肠道功能和情绪状态产生积极影响[38]。

3.2 凝结芽孢杆菌的作用机制

凝结芽孢杆菌能够产生多种有益的代谢产物，包括乳酸、乙酸等，以及具有抗菌作用的细菌素和乳酸菌素[39][40]。这些多效性的代谢产物赋予了凝结芽孢杆菌调理肠道菌群、增强肠屏障、促进肠动力的多重生物学效应[39][40]，与酪酸梭菌形成功能互补。

3.2.1 水通道蛋白调节与水分吸收平衡

凝结芽孢杆菌对便秘的改善作用主要通过调节肠道水通道蛋白（AQPs）的表达来实现。水通道蛋白是跨膜水通道蛋白，介导水分的快速跨膜运输[19]。在正常情况下，肠道对水分的吸收应与粪便流量相平衡，维持粪便的适当湿度。在便秘患儿中，AQP3和AQP8等水通道蛋白表达异常增加，导致肠道对水分的过度吸收，粪便失水而干结[19]。凝结芽孢杆菌产生的代谢产物（乳酸、乙酸）能够下调这些水通道蛋白的基因和蛋白表达水平，减少肠道对水分的重吸收，从而改善粪便的湿度和排出难度[19]。同时，凝结芽孢杆菌通过下调蛋白激酶A（PKA）基因及蛋白表达，进一步抑制水通道蛋白的功能，实现多重机制的协同控制[19]。这种精准调控使得凝结芽孢杆菌能够在改善便秘的同时，避免引发腹泻这一常见并发症[40]。

3.2.2 短链脂肪酸产生与肠蠕动促进

凝结芽孢杆菌能够大量产生乙酸、乳酸等[40]。一项纳入297例便秘倾向人群的双盲研究，明确指出凝结芽孢杆菌在肠道内产生的L - 乳酸是其改善便秘的关键机制之一：乳酸可增加粪便含水量、软化粪便，并通过降低肠道pH值刺激肠壁平滑肌收缩，提高排便频率[41]。乙酸作为短链脂肪酸中的主要成分，也可通过激活肠道上皮细胞表面的GPR41和GPR43，增加肠肌层的收缩频率和强度，从而促进肠蠕动，改善排便困难[40]。

凝结芽孢杆菌产生的乙酸还能够刺激肠黏膜上皮细胞分泌黏液和水分，改善肠腔内的润滑环境，便于粪便排出[40]。这种双重机制（既促进肠蠕动，又改善润滑环境）使得凝结芽孢杆菌对便秘的改善作用既快速又持久[40]。

3.2.3 调节微生态平衡

凝结芽孢杆菌通过消耗游离氧和产生乳酸、乙酸等，营造厌氧酸性环境，抑制致病菌增殖并促进有益菌生长。这种菌群结构的优化可恢复肠道微生态平衡，减少有害代谢物堆积，从而改善肠道传输功能，创造有利的微环境基础[42][43]。

3.2.4 调控免疫，抑制炎症反应

凝结芽孢杆菌可上调抗炎细胞因子IL-10分泌并下调促炎因子IL-8水平，抑制核因子κB通路过度活化，从而减轻炎症反应[44][45]。同时，该菌促进肠道分泌型免疫球蛋白sIgA产生，增强对病原体的中和与免疫清除能力[46]。通过诱导CD4⁺Foxp3⁺调节性T细胞分化，平衡Th1/Th2免疫应答，防止免疫反应过激造成的组织损伤[42]。通过减轻肠道炎症，有助于改善肠道功能，缓解腹泻和便秘症状。

4、酪酸梭菌和凝结芽孢杆菌的临床应用效果

针对传统治疗的短板，能够多靶点调节肠道微生态的益生菌制剂成为研究热点，其中酪酸梭菌和凝结芽孢杆菌在婴幼儿功能性胃肠道疾病中展现出良好的临床应用前景。

关于酪酸梭菌，多项研究证实了其在儿童腹泻治疗中的应用价值。在小儿消化不良性腹泻的治疗中，联合应用酪酸梭菌CGMCC0313-1可显著提升整体疗效。当与小儿康颗粒联用治疗12天后，患儿总有效率从70.0%提高至94.0%，腹胀、腹痛、腹泻及大便性状改善时间均明显缩短，且不良反应发生率由20.0%降至6.0%[47]。与醒脾养儿颗粒联用治疗9天后，总有效率进一步提升至100%，腹泻症状消失及大便恢复时间缩短更为迅速，腹痛腹胀程度显著减轻[48]。在酪酸梭菌CGMCC0313-1基础上联合肠胃康颗粒治疗1周时，总有效率可达95.0%，同时胃半排空时间缩短、胃窦收缩功能增强，血清免疫球蛋白及T细胞亚群水平均获明显改善[49]。三组联合方案均未额外增加不良反应风险，提示酪酸梭菌活菌散在提高治疗成功率、加速症状缓解、改善胃肠道功能及增强免疫力方面具有明确且安全的辅助价值[47][48][49]。

凝结芽孢杆菌也在肠道健康中发挥重要作用。张小燕的研究显示，在基础综合治疗上加用凝结芽孢杆菌TBC169，可使显效率达71.4%、总有效率达92.9%，显著优于单纯基础治疗（25.0% 和 65.0%），且延长用药时间可进一步提升疗效，未发现任何不良反应[50]。另一项随机双盲对照研究发现，每日口服凝结芽孢杆菌，可使93.1%的患儿腹痛强度缓解超过50%，同时显著改善腹部不适、腹胀、排便急迫感、粪便性状及整体生活质量，疗效显著优于安慰剂，停药 2 周未见症状复发且安全性良好[51]。

此外，在一项动物试验中，联合使用酪酸梭菌、凝结魏茨曼氏菌（又称凝结芽孢杆菌）和枯草芽孢杆菌对洛哌丁胺诱导的便秘模型大鼠具有显著的改善作用：与单一菌株相比，能更有效地增加粪便数量、提高粪便含水量、促进胃肠道蠕动、增厚结肠黏膜层，同时显著提升粪便中总短链脂肪酸（尤其是乙酸和丙酸）的含量，并调节肠道菌群组成，从而综合缓解便秘症状，显示出优于单一益生菌的协同效应[52]。

5、总结

婴幼儿时期胃肠道功能尚未完全成熟，黏膜屏障薄弱、肠道菌群定植不稳定、肠神经系统及免疫系统发育不完善，易导致功能性胃肠道疾病的发生，其病程迁延不愈、便秘与腹泻双向交替发作的临床特点，暴露了传统单一对症治疗的根本缺陷，临床治疗理念亟需从“单一症状缓解”转向“肠道功能”的源头性修复。

酪酸梭菌与凝结芽孢杆菌凭借独特且高度互补的生物学特性，构建了覆盖疾病全病理环节的多靶点干预体系。其中，酪酸梭菌作为肠道核心基石菌，以高产丁酸为核心作用机制，既能为肠上皮细胞提供主要能量、修复受损肠屏障并加速婴幼儿肠道发育成熟，又能重塑肠道菌群结构、抑制过度炎症反应、调节肠-脑轴功能，从根本上改善肠道的基础生理状态；凝结芽孢杆菌则发挥兼性厌氧的独特优势，一方面通过消耗游离氧营造适宜有益菌定植的厌氧酸性环境，另一方面精准下调水通道蛋白表达以平衡肠道水分吸收、大量产生乳酸以促进肠道蠕动并改善肠腔润滑度，与酪酸梭菌形成“核心功能修复+腔内环境优化”的协同效应，完美适配便秘与腹泻双向调节的临床需求。

多项随机对照临床研究与动物实验也证实，酪酸梭菌、凝结芽孢杆菌单独或联合应用，均能显著提升婴幼儿消化不良性腹泻、便秘的治疗有效率，缩短症状缓解时间，降低复发率，且未增加不良反应风险。

值得关注的是，医用微生态制品开发国家地方联合工程研究中心崔云龙教授团队在国家863计划的支持下，成功攻克了高活性菌株选育、高密度发酵、三层微囊化制剂工艺等一系列技术难关，自主创研了酪酸梭菌活菌制剂、凝结芽孢杆菌活菌制剂并实现产业化[53][54]。目前，酪酸梭菌活菌制剂和凝结芽孢杆菌活菌制剂均已被国家药品监督管理局批准为绿标OTC产品，是成熟、安全、有效的药准字药品。其明确的靶向作用机制、多重调节优势及可靠的临床安全性与有效性，为临床应对婴幼儿功能性消化不良性腹泻、便秘这一儿科常见难题提供了符合微生态治疗理念的优质解决方案，也为儿科功能性胃肠道疾病的源头性防控奠定了坚实的科学与产业基础。

参考文献:

[1] Tyrsin Oleg Yu Yu,Tyrsin Dmitry Yu Yu,N Daniil, et al. Effect of Lactobacillus reuteri NCIMB 30351 drops on symptoms of infantile functional gastrointestinal disorders and gut microbiota in early infants: results from a randomized, placebo-controlled clinical trial. Research Square (Research Square). 2023;0 (0):0-0. doi:10.21203/rs.3.rs-3268650/v1

[2] Cathrine Gatzinsky,Ulla Sillén,Sarah Thornberg, et al. Bowel habits in healthy infants and the prevalence of functional constipation, infant colic and infant dyschezia. Acta paediatrica (Oslo, Norway : 1992). 2023;112 (6):1341-1350. doi:10.1111/apa.16736

[3] Flora Fedele,Maria Teresa Fioretti,Elena Scarpato, et al. The ten "hard" questions in pediatric functional constipation. Italian journal of pediatrics. 2024;50 (1):0-0. doi:10.1186/s13052-024-01623-y

[4] Felicia Djurijanto,Shyh‐Hsiang Lin,Nguyen-Phong Vo, et al. Prevalence and determinants of constipation in children in Asia: a systematic review and meta-analysis. EClinicalMedicine. 2024;71 (0):102578-102578. doi:10.1016/j.eclinm.2024.102578

[5] [1]中华中医药学会脾胃病分会.功能性腹泻中医诊疗专家共识(2023)[J].中国中西医结合消化杂志,2023,31(12):909-914.

[6] 邓艳玲,舒兰,刘又嘉,等.肠道乳糖酶在小儿腹泻诊疗中的意义[J].世界华人消化杂志, 2016(5):6.DOI:CNKI:SUN:XXHB.0.2016-05-002.

[7] 孟鸿鑫.益生菌制剂对轮状病毒性肠炎患儿肠道菌群和免疫功能的影响[J].中国微生态学杂志, 2022(002):034.

[8] 雷雪婷，任文娟，卢蓉.儿童功能性便秘的病因探索与多元化干预策略研究进展[J]. Advances in Clinical Medicine, 2025.

[9] 郑跃杰,黄志华,刘作义,等.微生态制剂儿科应用专家共识(2010年10月)[J].中国实用儿科杂志,2011,26(01):20-23.

[10]中华医学会消化病学分会胃肠动力学组,功能性胃肠病协作组.中国慢性便秘专家共识意见(2019,广州)[J].中华消化杂志, 2019, 39(9):577-598.DOI:10.3760/cma.j.issn.0254-1432.2019.09.001.

[11] Bautista-Casasnovas A, Argüelles-Martín F, Martín-Martínez B, Domínguez-Otero MJ, Tavares M, Amil-Dias J. Multicentre Study Into the Use of Polyethylene Glycol With Electrolytes Over at Least 6 Months to Treat Constipation in Paediatric Populations. JPGN Rep. 2023;4(4):e353. Published 2023 Oct 5. doi:10.1097/PG9.0000000000000353

[12] 周玉洁.婴幼儿抗生素相关性腹泻的临床分析[J].中国中西医结合消化杂志, 2013(6):2.DOI:10.3969/j.issn.1671-038X.2013.06.010.

[13] 尉耘翠,都赛飞,贾露露,等.微生态制剂预防儿童抗生素相关性腹泻的临床综合评价[J].实用药物与临床, 2020,23(9):9.DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.202009012.

[14] Xiangrui Kong,Jia Zhao,Huajing Gao, et al. Nobiletin improves diphenoxylate-induced constipation and the accompanied depressive behavior disorders by regulating gut-SCFAs-brain axis. Food Bioscience. 2024;58 (0):103808-103808. doi:10.1016/j.fbio.2024.103808

[15] Linlin Wang,Mao Chai,Jialiang Wang, et al. Bifidobacterium longum relieves constipation by regulating the intestinal barrier of mice. Food & function. 2022;13 (9):5037-5049. doi:10.1039/d1fo04151g

[16] Xiaoqian Xu,Yali Wang,Yiyan Long, et al. Chronic constipation and gut microbiota: current research insights and therapeutic implications. Postgraduate medical journal. 2024;0 (0):0-0. doi:10.1093/postmj/qgae112

[17] Yonghoon Choi,Soo In Choi,Nayoung Kim, et al. Effect of Clostridium butyricum on High-Fat Diet-Induced Intestinal Inflammation and Production of Short-Chain Fatty Acids. Digestive diseases and sciences. 2023;68 (6):2427-2440. doi:10.1007/s10620-023-07835-2

[18] Giacomo Caio. Non-IgE/Mixed Food Allergies and Functional Gastrointestinal Disorder: A Common Thread between Childhood and Adulthood. Nutrients. 2022;14 (4):835-835. doi:10.3390/nu14040835

[19] Jang JH, Chang YB, Kim SM, et al. Impact of the probiotic Bacillus coagulans on loperamide-induced delayed bowel movement in Sprague-Dawley rats. Food Funct. 2025;16(2):720-730. Published 2025 Jan 20. doi:10.1039/d4fo04237a

[20] 李翠茹,彭买姣,谭周进.肠道菌群相关短链脂肪酸的研究进展[J].世界华人消化杂志, 2022, 30(13):9.

[21] 赵倩,吴怡玲.复方嗜酸乳杆菌治疗小儿β-内酰胺相关性腹泻的临床疗效及对免疫功能的影响[J].中国中西医结合消化杂志, 2013(1):2.DOI:CNKI:SUN:ZXPW.0.2013-01-009.

[22] 高飞,龚文品,葛敬芳.复合乳酸菌胶囊联合叶酸对小儿腹泻病肠道菌群,肠黏膜屏障功能影响[J].中国中西医结合消化杂志, 2022, 30(1):4.

[23] Ximenez C, Torres J. Development of Microbiota in Infants and its Role in Maturation of Gut Mucosa and Immune System. Arch Med Res. 2017;48(8):666-680. doi:10.1016/j.arcmed.2017.11.007

[24] Takiishi T, Fenero CIM, Câmara NOS. Intestinal barrier and gut microbiota: Shaping our immune responses throughout life. Tissue Barriers. 2017;5(4):e1373208. doi:10.1080/21688370.2017.1373208

[25] Martin R, Nauta AJ, Ben Amor K, Knippels LM, Knol J, Garssen J. Early life: gut microbiota and immune development in infancy. Benef Microbes. 2010;1(4):367-382. doi:10.3920/BM2010.0027

[26] 杨梦阳,姜敏.新生儿坏死性小肠结肠炎肠屏障功能障碍的研究进展[J].中国儿童保健杂志, 2021, 29(3):4.DOI:10.11852/zgetbjzz2020-0115.

[27] Halpern MD,Denning PW. The role of intestinal epithelial barrier function in the development of NEC. Tissue Barriers. 2015;3 (1-2):e1000707. doi:10.1080/21688370.2014.1000707

[28] Wu G, Xu T, Zhao N, et al. A core microbiome signature as an indicator of health. Cell. 2024;187(23):6550-6565.e11. doi:10.1016/j.cell.2024.09.019

[29] Ruampatana J, Suwimonteerabutr J, Homyog K, et al. Clostridium butyricum Probiotic Feed Additive: Modulation of Sow Milk Metabolomics and Mitigation of Pre-Weaning Piglet Diarrhea. Animals (Basel). 2024;14(14):2098. Published 2024 Jul 18. doi:10.3390/ani14142098

[30] Šikić Pogačar M, Pogačar M, Fijan S. Potential Health Benefits of Probiotic Strains of Clostridium butyricum. Applied Microbiology. 2026; 6(4):53. https://doi.org/10.3390/applmicrobiol6040053

[31] LIU Lin, ZHENG Zhijun, QIN Huanlong. Clinical application and mechanism of action of Clostridium butyricum: research progress[J]. Chinese Journal of Microecology, 2025, 37(11): 1343-1348. doi: 10.13381/j.cnki.cjm.202511013

[32] Qian S, Li S, Ye K, et al. The role of Clostridium butyricum and its metabolites in modulating gut mucosal immunity: implications for viral infections and inflammatory diseases. Front Immunol. 2026;17:1763817. Published 2026 Feb 18. doi:10.3389/fimmu.2026.1763817

[33] Augustine, T., Kumar, M., Al Khodor, S., & van Panhuys, N. (2023). Microbial Dysbiosis Tunes the Immune Response Towards Allergic Disease Outcomes. Clinical reviews in allergy & immunology, 65(1), 43–71. https://doi.org/10.1007/s12016-022-08939-9

[34] Eshleman EM, Rice T, Potter C, et al. Microbiota-derived butyrate restricts tuft cell differentiation via histone deacetylase 3 to modulate intestinal type 2 immunity. Immunity. 2024;57(2):319-332.e6. doi:10.1016/j.immuni.2024.01.002

[35] Lee C, Kim BG, Kim JH, Chun J, Im JP, Kim JS. Sodium butyrate inhibits the NF-kappa B signaling pathway and histone deacetylation, and attenuates experimental colitis in an IL-10 independent manner. Int Immunopharmacol. 2017;51:47-56. doi:10.1016/j.intimp.2017.07.023

[36] Zhu F, Jiang Z, Li HW. Intestinal probiotics in relieving clinical symptoms of severe hand, foot, and mouth disease and potential mechanism analysis. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2017;21(18):4214-4218.

[37] Demori, I. (2025). The microbiota-immune interaction in the gut-brain axis. PNEI REVIEW. DOI:10.3280/pnei2025oa20961

[38] Tsai YS, Chen CC, Lee LY, Lin SW, Chen YL, Chen CC. Health-promoting effects of Clostridium butyricum GKB7 on the gastrointestinal tract in murine models. Biochem Biophys Rep. 2025;43:102145. Published 2025 Jul 11. doi:10.1016/j.bbrep.2025.102145

[39] Fijan S, Fijan T, Connil N. Overview of Probiotic Strains of Weizmannia coagulans, Previously Known as Bacillus coagulans, as Food Supplements and Their Use in Human Health. Applied Microbiology. 2023; 3(3):935-947. https://doi.org/10.3390/applmicrobiol3030064

[40] Cutting SM. Bacillus probiotics. Food Microbiol. 2011;28(2):214-220. doi:10.1016/j.fm.2010.03.007

[41] Minamida K, Nishimura M, Miwa K, Nishihira J. Effects of dietary fiber with Bacillus coagulans lilac-01 on bowel movement and fecal properties of healthy volunteers with a tendency for constipation. Biosci Biotechnol Biochem. 2015;79(2):300-306. doi:10.1080/09168451.2014.972331

[42] 王一帆,岑丛楠,刘福奇,等.凝结芽孢杆菌的益生特性及机制研究进展[J].食品工业科技,2023,44(01):458-464.DOI:10.13386/j.issn1002-0306.2022030131.

[43] Yifan Hu,Xiaoyu Gao,Yan Zhao, et al. Flavonoids in Amomum tsaoko Crevost et Lemarie Ameliorate Loperamide-Induced Constipation in Mice by Regulating Gut Microbiota and Related Metabolites. International journal of molecular sciences. 2023;24 (8):7191-7191. doi:10.3390/ijms24087191

[44] Shinde, TanviVemuri, RavichandraShastri, Madhur D.Perera, Agampodi PromodaTristram, StephenStanley, RogerEri, Rajaraman.Probiotic Bacillus coagulans MTCC 5856 spores exhibit excellent in-vitro functional efficacy in simulated gastric survival, mucosal adhesion and immunomodulation[J].Journal of Functional Foods, 2019, 52.DOI:10.1016/j.jff.2018.10.031.

[45] Zhao Z, Sun M, Cui X, Chen J, Liu C, Zhang X. Bacillus coagulans MZY531 alleviates intestinal mucosal injury in immunosuppressive mice via modulating intestinal barrier, inflammatory response, and gut microbiota. Sci Rep. 2023;13(1):11181. Published 2023 Jul 10. doi:10.1038/s41598-023-38379-0

[46] Murthy D K, Soman RJ, Soman D, Pv K. Testing the Immunomodulatory Effects of Probiotic Bacillus coagulans SNZ 1969® in Healthy Adults: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. Cureus. 2025;17(10):e94845. Published 2025 Oct 18. doi:10.7759/cureus.94845

[47]陈贞平.酪酸梭菌活菌散辅助治疗小儿消化不良性腹泻效果观察[J].中国乡村医药, 2024, 31(6):26-27.

[48]丁丹丹.醒脾养儿颗粒联合酪酸梭菌活菌散改善小儿消化不良性腹泻的临床价值评估[J].临床研究,2025,33(12):128-131.

[49]岳文静,颜晓磊,张弦,等.肠胃康颗粒联合酪酸梭菌活菌散对消化不良性腹泻患儿免疫功能的影响[J].中国合理用药探索,2025,22(06):24-28.

[50] 张小燕,陈宏君,周波.凝结芽孢杆菌TBC169片在治疗小儿便秘中的作用[J].中国妇幼保健,2008,(15):2184-2185.

[51] Sudha MR, Jayanthi N, Aasin M, Dhanashri RD, Anirudh T. Efficacy of Bacillus coagulans Unique IS2 in treatment of irritable bowel syndrome in children: a double blind, randomised placebo controlled study. Benef Microbes. 2018;9(4):563-572. doi:10.3920/BM2017.0129

[52] Jang YJ, Moon JS, Kim JE, Kim D, Choi HS, Oh I. Blending Three Probiotics Alleviates Loperamide-Induced Constipation in Sprague-Dawley (SD)-Rats. Food Sci Anim Resour. 2024;44(1):119-131. doi:10.5851/kosfa.2023.e61

[53] https://www.nmpa.gov.cn/datasearch/search-info.html?nmpa=aWQ9MjJmNGYzNWJmMGVmYzBjMTIzMmIxNjU0MmQwOGU0ZmYmaXRlbUlkPWZmODA4MDgxODNjYWQ3NTAwMTg0MDg4MWY4NDgxNzlm.

[54] https://www.nmpa.gov.cn/datasearch/search-info.html?nmpa=aWQ9ZTMyNzRjNWZiYTliMzQ5OWFjNDZmMTUzYTBmMThhNTcmaXRlbUlkPWZmODA4MDgxODNjYWQ3NTAwMTg0MDg4MWY4NDgxNzlm