【摘要】非感染性腹泻是临床常见的胃肠道疾病，其发生发展与肠道屏障功能障碍密切相关。酪酸梭菌可以高效产丁酸，被誉为肠道健康“基石菌”，在维持肠道微生态稳态中发挥关键作用。本文系统综述了非感染性腹泻的流行病学现状、发病机制及传统治疗的局限性，重点探讨了酪酸梭菌在非感染性腹泻防治中的临床应用及其多靶点作用机制，包括修复肠屏障、调节菌群平衡、提升免疫、抑制炎症、调节肠道动力及改善消化功能等，为酪酸梭菌的临床应用提供了坚实的理论依据。

关键词：酪酸梭菌；基石菌；非感染性腹泻；丁酸；肠屏障；菌群平衡

引言

非感染性腹泻是一类由非病原微生物直接感染引起的肠道功能紊乱性疾病，其病因复杂，涉及饮食不当、药物刺激、肠道动力异常、免疫失调及肠道菌群失衡等多种因素[1][2]。近年来，随着宏基因组学与代谢组学技术的发展，肠道微生物群在维持肠道健康中的核心地位被不断揭示。研究发现，肠道菌群失调，特别是产丁酸菌的减少，是非感染性腹泻发生与迁延不愈的关键病理基础[3][4]。肠道健康基石菌酪酸梭菌能高效产生丁酸，通过多种机制直接参与肠道屏障修复与免疫稳态维持[5][6]。

1、非感染性腹泻的概念及流行病学现状

非感染性腹泻是指由非病原微生物感染引起的肠道功能紊乱，常见类型包括腹泻型肠易激综合征（IBS）、功能性腹泻等[1][2]。此外，抗生素相关性腹泻主要由菌群失调和肠道稳态丧失诱发，也是临床上常见的非感染性腹泻亚型[7]。

我国海南省一项2022—2023年的调查显示，功能性腹泻的患病率为1.5%，IBS的患病率为6.8%[8]。在儿童群体中，抗生素相关性腹泻是值得关注的问题，一项2023年针对758名儿科门诊患者的多中心研究显示，抗生素相关性腹泻的发生率为10.4%[9]。

2、发病机制

非感染性腹泻的发病机制复杂，涉及多种因素的交互作用。其核心病理改变在于肠粘膜屏障受损，肠道功能紊乱，主要包括以下几个方面：其一，肠道菌群失衡，有益菌减少、条件致病菌增多，破坏肠道微生态稳态[10]；其二，肠道屏障功能障碍，肠上皮紧密连接蛋白表达下降，通透性增加，形成“肠漏”状态，诱发局部炎症与免疫应答[11]；其三，肠道动力异常，如肠蠕动过快导致食糜在肠道内停留时间缩短，水分吸收减少[12]；其四，肠道高敏感性，肠壁神经末梢对刺激反应增强，诱发排便反射异常[13]；其五，胆汁酸代谢异常及短链脂肪酸生成减少，进一步影响结肠对水分的吸收与肠道运动节律[14]。上述机制相互交织，形成恶性循环，最终导致腹泻的持续与反复。

3、传统治疗方式及局限性

目前非感染性腹泻的传统治疗主要包括对症支持治疗与病因治疗。对症治疗常用蒙脱石散、洛哌丁胺等止泻药物，可短期缓解症状，但无法纠正病因，且长期使用可能引发便秘或肠道菌群进一步紊乱[15]。病因治疗方面，针对抗生素相关性腹泻常停用相关药物，对功能性腹泻则多采用肠道解痉剂、5-HT3受体拮抗剂等，但疗效个体差异大，部分患者症状难以完全缓解[15]。此外，益生菌制剂虽被广泛应用，但种类繁多、菌株特异性强，部分产品缺乏足够循证医学证据支持[16]。整体而言，传统治疗存在靶点单一、疗效不持久、难以恢复肠道微生态平衡等局限性。

4、酪酸梭菌的临床应用及机制机理

4.1 酪酸梭菌的临床应用

美国微生物科学院院士赵立平团队在《Cell》上发表的研究提出，一类能够产丁酸的菌群构成了机体的“基石功能群”，是维系健康的关键所在[17]。随后在2026年，美国詹姆斯麦迪逊大学的Bisi T. Velayudhan团队在一篇综述中进一步指出，产丁酸菌酪酸梭菌是肠道内的核心基石菌，在维持宿主机体健康中发挥关键作用[18]。

酪酸梭菌能够耐胃酸、耐胆盐，在临床上广泛用于各类腹泻的辅助治疗。在抗生素相关性腹泻方面，多项临床研究显示，酪酸梭菌联合常规治疗可显著降低腹泻发生率，缩短腹泻持续时间，其机制与恢复肠道菌群多样性、抑制艰难梭菌过度生长密切相关[19]。对于肠易激综合征腹泻型患者，酪酸梭菌可有效改善腹痛、腹胀及排便频率，提高患者生活质量[4][5]。在儿童非感染性腹泻中，酪酸梭菌CGMCC0313-1联合健脾按摩等综合疗法，可明显缩短病程，减少复发率[20]。此外，在炎症性肠病缓解期患者中，酪酸梭菌作为辅助治疗亦显示出良好的安全性及维持缓解效果[21]。相较于单一成分止泻药，酪酸梭菌具有多靶点、整体调节的优势，能够重建肠道微生态、修复肠黏膜、调节免疫应答，尤其适用于菌群失调相关的慢性或复发性腹泻。

4.2 酪酸梭菌的作用机制

4.2.1 修复肠屏障

酪酸梭菌修复肠屏障的核心在于其代谢产物丁酸。丁酸是肠上皮细胞的主要能量来源，为肠黏膜提供超过70%的能量需求，直接促进上皮细胞增殖与紧密连接蛋白（如Occludin、ZO-1）的表达[5][22]。研究表明，酪酸梭菌通过上调G蛋白偶联受体109A/腺苷酸活化蛋白激酶/过氧化物酶体增殖物激活受体-γ辅助激活因子1α信号通路，改善急性胰腺炎相关肠道屏障损伤，降低肠道通透性[23]。此外，酪酸梭菌还可通过激活IL-22/Reg3信号通路，促进抗菌肽分泌，增强黏膜防御能力[24]。在菌群失调状态下，酪酸梭菌能够恢复产丁酸菌丰度，纠正丁酸缺乏状态，从根本上修复受损屏障[25]。酪酸梭菌来源的细胞外囊泡也被证实可通过递送活性分子，减轻肠道上皮细胞损伤，促进屏障功能恢复[6]。

4.2.2 调节菌群平衡

酪酸梭菌通过多重机制重塑肠道微生态。首先，其代谢产物丁酸可降低肠道局部pH值，形成不利于致病菌（如脱硫弧菌、大肠埃希菌）生长的微环境[5]。其次，酪酸梭菌通过分泌酪酸菌素等抑菌物质，直接抑制有害菌增殖[26]。更为重要的是，酪酸梭菌能够修复肠黏膜损伤，为有益菌提供理想的粘附位点，促进其定植与增殖[27]。在动物模型中，酪酸梭菌干预后可显著提高肠道菌群α多样性，增加拟杆菌门与厚壁菌门比例，恢复短链脂肪酸代谢谱[21]。研究发现，酪酸梭菌可增加产丁酸菌的相对丰度，从而形成正向循环，持续维持肠道微生态稳定[5]。这种“以菌养菌”的策略，使其在菌群失调相关腹泻中发挥核心调节作用。

4.2.3 提升免疫

酪酸梭菌通过多种途径增强肠道免疫功能，其中丁酸作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂发挥着关键的表观遗传调控作用。研究表明，丁酸可通过抑制组蛋白去乙酰化酶活性，促进调节性T细胞的分化与扩增，调节性T细胞是维持免疫耐受的核心细胞群，可有效抑制过度免疫应答[5]。此外，丁酸还能够通过激活G蛋白偶联受体109A，增强巨噬细胞的抗炎表型，提升肠道局部免疫防御能力[23]。酪酸梭菌还可调节肠道黏膜免疫球蛋白A的分泌，增强黏膜免疫屏障[28]。在肠上皮细胞层面，丁酸通过调控组蛋白乙酰化水平，促进抗菌肽如Reg3γ的表达，增强肠道固有免疫[21]。同时，酪酸梭菌来源的细胞外囊泡可携带具有免疫调节功能的蛋白质与核酸，被肠上皮细胞摄取后，激活下游免疫信号通路，增强机体对病原体的识别与清除能力[6]。

4.2.4 抑制炎症

酪酸梭菌及其代谢产物丁酸在抑制肠道炎症方面发挥着重要作用。研究发现，丁酸可抑制核因子κB的活化，减少肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6、白细胞介素-17等促炎细胞因子的产生[5][29]。在T细胞层面，丁酸通过抑制组蛋白去乙酰化酶，减少Th1和Th17细胞的分化，从而减轻由这些细胞介导的炎症反应[29]。此外，丁酸可限制簇状细胞的分化，调节肠道II型免疫应答，防止过敏及炎症相关的组织损伤[30]。酪酸梭菌干预后，实验性结肠炎模型中炎症细胞浸润显著减轻，髓过氧化物酶活性降低[6]。酪酸梭菌还可通过上调抗炎细胞因子白细胞介素-10的表达，促进炎症消退[28]。这种多层次的炎症抑制作用，使其能够有效缓解非感染性腹泻相关的肠道炎症状态。

4.2.5 调节肠道动力

丁酸作为信号分子，可通过多种途径影响肠道运动。研究显示，丁酸可激活肠嗜铬细胞上的游离脂肪酸受体2与游离脂肪酸受体3，调控5-羟色胺释放，进而影响肠神经系统的兴奋性[31]。酪酸梭菌干预后，可有效改善腹泻模型中的肠蠕动过快状态，恢复肠道节律性收缩[4]。此外，丁酸还可调节肠神经胶质细胞功能，修复神经-免疫互作网络，从神经调控层面稳定肠道运动[32]。在非感染性腹泻中，酪酸梭菌能够通过稳定肠道运动节律，减少因蠕动过快导致的水分吸收障碍，从而缓解腹泻症状。

4.2.6 改善肠道消化功能

酪酸梭菌能够通过促进肠黏膜修复与菌群重建，改善肠道消化吸收功能。丁酸为肠上皮细胞提供能量，促进绒毛结构修复，增加吸收面积[5]。同时，酪酸梭菌可调节胆汁酸代谢，促进脂溶性维生素吸收[21]。在临床研究中，酪酸梭菌干预后患者粪便中未被吸收的脂肪与氮含量显著降低，提示消化吸收功能改善[19]。此外，酪酸梭菌还可上调肠道内乳糖酶、蔗糖酶等双糖酶活性，减少因消化不良导致的渗透性腹泻[26]。

5、总结

肠道健康基石菌酪酸梭菌通过产丁酸，在非感染性腹泻的防治中展现出独特价值。从修复肠道屏障、调节菌群平衡、提升免疫、抑制炎症、稳定肠道动力及改善消化吸收等多个层面，系统性地恢复肠道稳态。

目前，欧美等过对产丁酸菌的研究仍处于实验室或临床试验阶段。在国家863计划的支持下医用微生态制品开发国家地方联合工程研究中心崔云龙教授团队，成功攻克高活性菌株选育、高密度发酵、三层微囊化制剂工艺等技术难关，自主创研了酪酸梭菌（CGMCC0313-1）活菌制剂并实现产业化，领先欧美20余年。酪酸梭菌制剂已被国家药品监督管理局批准为乙类非处方药（绿色OTC）[33][34]，是成熟、安全、有效的药准字药品，为酪酸梭菌在非感染性腹泻防治领域的临床转化奠定了坚实基础。

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