【摘要】慢性腹泻是一种病因复杂、病程迁延的常见消化系统疾病，严重影响患者生活质量，且与肠道屏障受损密切相关。传统治疗以对症支持为主，无法修复肠道屏障功能损伤。肠道健康基石菌酪酸梭菌，能够通过修复肠屏障、恢复菌群平衡、调节免疫反应、抑制炎症等多重机制发挥防治作用。本文系统梳理慢性腹泻的流行病学特征、发病机制及治疗局限，重点综述酪酸梭菌在慢性腹泻中的作用机制与临床应用，为其综合干预提供理论依据。

【关键词】慢性腹泻；酪酸梭菌；基石菌；肠道微生态；肠屏障；免疫调节；炎症

一、引言：慢性腹泻的发病现状及危害

慢性腹泻是指病程超过4周的腹泻，临床表现为排便次数增多、粪便稀薄或水样，常伴有腹胀、腹痛等症状。全球范围内，慢性腹泻在普通人群中的患病率约为4%～7%，在老年人群及免疫功能低下者中更为常见。我国流行病学调查显示，慢性腹泻在消化科门诊患者中占比高达15%～20%，其中以功能性腹泻、肠易激综合征及炎症性肠病相关腹泻最为多见[1]。

慢性腹泻的危害不仅体现在症状本身，更在于其对全身健康的持续性损害。长期腹泻可导致水电解质紊乱、营养不良、体重下降及免疫功能减退，严重影响儿童生长发育与成人生活质量[2]。反复发作的腹泻还可能导致肠道菌群持续失衡，进一步加重肠道炎症与屏障损伤，形成恶性循环[3][4]。此外，慢性腹泻患者常伴有焦虑、抑郁等心理障碍，社会功能与工作能力受到明显影响[5]。对于部分基础疾病患者，慢性腹泻还可能诱发或加重原发病，增加住院风险与医疗负担[6]。

二、慢性腹泻的发病机制

慢性腹泻的发病机制复杂，近年来研究表明，肠道微生态失衡在其发生发展中起到核心作用[7]。健康状态下，肠道菌群以厚壁菌门和拟杆菌门为主，维持结构稳定与功能协调。慢性腹泻患者常表现为菌群多样性下降、有益菌丰度降低，条件致病菌（如大肠埃希菌、梭杆菌属）过度增殖，形成“菌群紊乱-屏障受损-炎症激活”的病理轴[8]。

菌群失调可导致短链脂肪酸（尤其是丁酸）生成减少，直接影响肠上皮细胞的能量供应与屏障功能[9]。丁酸缺乏会下调紧密连接蛋白（如ZO-1、occludin）表达，增加肠黏膜通透性，促进细菌及其代谢产物移位，激活黏膜免疫系统，诱发持续性低度炎症[10]。同时，菌群结构异常还可改变胆汁酸代谢、肠道蠕动节律及肠神经系统功能，进一步加重腹泻症状[11]。

此外，慢性腹泻患者常伴有肠道菌群代谢功能异常，如次级胆汁酸合成减少、色氨酸代谢通路紊乱，影响免疫调节与肠上皮修复[3]。由此可见，肠道微生态失衡不仅是慢性腹泻的重要诱因，也是其迁延难愈的关键机制。

三、传统治疗的局限性

目前慢性腹泻的传统治疗以对症支持为主，主要包括饮食调整、止泻药物、益生菌补充及针对原发病的药物治疗[1]。然而，这些干预手段存在明显局限性。

首先，止泻药物（如洛佩丁胺）仅能缓解症状，无法修复受损肠粘膜，长期使用还可能诱发便秘等不良反应[2]。其次，针对功能性腹泻或肠易激综合征的药物（如解痉药、抗抑郁药）疗效个体差异大，且存在嗜睡、口干等不良反应，患者依从性较差[5]。再者，对于炎症性肠病相关腹泻，免疫抑制剂虽可控制炎症，但起效缓慢、副作用明显，且无法直接修复肠道粘膜屏障[6]。

此外，临床中抗生素滥用现象仍较普遍，进一步破坏肠道微生态，耐药菌定植与菌群结构不可逆改变，导致肠道屏障进一步受损[7]。总体而言，现有治疗手段缺乏对肠道微生态系统的整体干预，难以实现慢性腹泻的长期稳定控制。

四、酪酸梭菌的临床应用及作用机制

2024年，美国微生物科学院院士赵立平教授团队于《Cell》发表研究，通过对多种疾病相关数据的系统分析，筛选出一类对机体健康维持具有关键作用的核心菌群，并首次创新性提出“基石功能群”这一概念[4]。该功能群的核心特征为可产生丁酸等短链脂肪酸，并指出其丰度降低与多种疾病的发生密切相关[4]。2026年，Bisi T. Velayudhan团队在综述中进一步明确指出，以酪酸梭菌为代表的产丁酸菌是肠道基石菌，在维护肠道屏障、调控免疫及维持机体健康中发挥重要作用[12]。

在慢性腹泻的临床应用中，酪酸梭菌展现出良好的疗效。研究显示，布拉氏酵母菌散联合酪酸梭菌CGMCC0313-1治疗慢性腹泻，联合组总有效率达97.14%，显著高于单用布拉氏酵母菌散组的78.57%[13]。在120例慢性腹泻患者的研究中证实，布拉氏酵母菌散联合酪酸梭菌CGMCC0313-1治疗的总有效率达95.00%，且腹泻次数评分与大便性状评分均显著改善[14]。郎艳飞的研究进一步验证，酪酸梭菌CGMCC0313-1联合治疗组总有效率为90.48%，优于单药组的67.74%[15]。朱苏生等（2023）将酪酸梭菌CGMCC0313-1联合烧山火针法应用于慢性腹泻寒湿证患者，结果显示联合治疗组总有效率达91.84%，且患者血清血红蛋白、白蛋白、总蛋白水平均明显提升，表明联合治疗可改善患者的营养状况[16]。

五、酪酸梭菌的作用机制

肠道健康基石菌酪酸梭菌，其防治慢性腹泻的机制并非单一通路，而是通过多靶点、多层次的协同作用，系统性地修复肠道微生态与功能。以下从修复肠屏障、恢复肠道菌群、调节免疫反应、抑制炎症四个方面详细阐述。

1. 修复肠屏障

肠道屏障由物理屏障、化学屏障、免疫屏障和生物屏障共同构成，其中物理屏障的核心是肠上皮细胞间的紧密连接结构[17]。慢性腹泻患者常存在肠黏膜损伤、紧密连接蛋白表达下降及肠道通透性增加[18]，导致腔内抗原、毒素及细菌产物易位进入黏膜下层，诱发持续性炎症[17][18]。

酪酸梭菌修复肠屏障的能力主要依赖其代谢产物丁酸。丁酸是肠上皮细胞的主要能量来源，能够促进受损肠黏膜的修复与再生，维持黏膜结构的完整性[19]。丁酸可通过激活G蛋白偶联受体（如GPR41、GPR43）和抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC），上调肠上皮细胞间紧密连接蛋白（如occludin、claudin-1、ZO-1）的表达，从而增强肠道物理屏障功能[20]。研究显示，酪酸梭菌干预后，结肠组织中ZO-1和occludin的蛋白表达水平显著升高，肠黏膜通透性降低，炎症浸润减轻[10]。

此外，丁酸还能促进黏蛋白（MUC2）的合成与分泌，强化黏液层这一化学屏障[21]。丁酸还可诱导肠上皮细胞表达抗菌肽（如β-防御素），进一步强化黏膜防御功能[22]。通过上述机制，酪酸梭菌能够系统性地修复受损的肠屏障，减少细菌移位与抗原暴露，为肠道微生态恢复与炎症消退提供结构基础。

2. 恢复肠道菌群

慢性腹泻患者普遍存在肠道菌群结构紊乱，表现为菌群多样性下降、有益菌丰度降低，条件致病菌过度增殖[8]，形成“菌群失衡-屏障受损-炎症加剧”的恶性循环。

酪酸梭菌进入肠道后，能够通过多种机制重塑菌群结构。首先，酪酸梭菌可通过定植拮抗作用与致病菌竞争肠上皮黏附位点与营养物质，抑制致病菌的定植与生长；同时产生丁酸等短链脂肪酸，降低肠道局部pH值，进一步抑制革兰氏阴性致病菌的增殖，并分泌细菌素等活性物质发挥抑菌作用[23]。Qian等（2026）的研究指出，酪酸梭菌可显著增加有益菌的丰度，提升肠道菌群α多样性，重塑稳定的肠道菌群结构，恢复菌群代谢功能与屏障保护功能，从而降低宿主对肠道病原体的易感性[21]。

此外，酪酸梭菌还能通过调节菌群代谢产物（如短链脂肪酸、次级胆汁酸）间接影响肠道环境，促进有益菌的协同生长[24]。通过重塑稳定的菌群结构，酪酸梭菌能够从根本上打破“菌群紊乱-腹泻”的恶性循环[24]，为慢性腹泻的长期缓解奠定基础。

3. 调节免疫反应

肠道免疫系统在慢性腹泻的发病中扮演双重角色：一方面需要清除致病微生物，另一方面必须维持对无害抗原的耐受。酪酸梭菌能够精细调控免疫应答，实现“抗炎与耐受”的平衡。

酪酸梭菌可通过树突状细胞介导的机制，促进初始T细胞向调节性T细胞（Treg）分化。Treg是维持肠道免疫耐受的核心细胞亚群，其分泌的IL-10、TGF-β等抗炎细胞因子可抑制效应T细胞（如Th1、Th17）的过度活化[21]。Hayashi等（2013）的研究表明，酪酸梭菌可通过TLR2/MyD88信号通路诱导肠道巨噬细胞向M2型极化，这类巨噬细胞高表达IL-10、精氨酸酶-1，具有组织修复与免疫调节功能，而非促炎的M1型巨噬细胞[25]。

此外，酪酸梭菌还可增强肠道的抗感染免疫能力。研究显示，酪酸梭菌能够诱导肠上皮细胞和固有层巨噬细胞产生Ⅰ型干扰素（IFN-α、IFN-β），激活干扰素刺激基因（ISGs）的表达，使肠道黏膜进入“免疫警戒状态”[26]。这种效应并非单纯的免疫激活，而是通过诱导适度水平的促炎因子与高水平的抗炎因子（如IL-10），建立一种“抗病原体而不损伤组织”的精细平衡。

更为重要的是，酪酸梭菌还能增强肠道分泌型IgA（sIgA）的产生。sIgA是黏膜免疫的第一道防线，能够中和病原体及其毒素，阻止其与肠上皮结合[21]。通过上述机制，酪酸梭菌能够重建肠道的免疫稳态，既防止免疫缺陷导致的病原体易位，又避免免疫过度激活引发的组织损伤。

4. 抑制炎症反应

慢性腹泻患者常伴有肠道持续性低度炎症，表现为促炎细胞因子（如TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8）水平升高，NF-κB信号通路持续激活，炎症细胞浸润增加。酪酸梭菌通过多通路抑制炎症反应，将炎症控制在生理范围内。

丁酸是酪酸梭菌抗炎作用的核心分子。酪酸梭菌及其代谢产物丁酸能够有效抑制核因子κB（NF-κB）信号通路的激活，减少促炎细胞因子（如IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α）的转录与释放，发挥抗炎作用[9]。丁酸作为一种短链脂肪酸，可作用于肠上皮细胞和免疫细胞上的GPR109A受体，通过β-arrestin-2依赖途径抑制炎症信号传导[27]，减轻炎症介导的机体损害。Xu等（2025）发表的综述系统总结了短链脂肪酸（尤其是丁酸）通过调控组蛋白修饰、抑制炎症小体活化等机制发挥抗炎作用的研究进展[9]。

丁酸还可通过抑制NLRP3炎症小体的活化，减少IL-1β和IL-18的成熟与释放，从而减轻炎症级联反应[9]。Mao等通过结构生物学研究揭示了丁酸与GPR109A相互作用的分子基础，为靶向该受体的抗炎治疗提供了理论支持[27]。

此外，酪酸梭菌还可通过调节菌群结构间接发挥抗炎作用。通过抑制产脂多糖（LPS）的革兰氏阴性菌过度增殖，减少LPS进入门静脉循环，从而减轻系统性内毒素血症与全身炎症反应[21]。综上所述，酪酸梭菌通过直接作用于炎症信号通路与间接调控菌群代谢产物，实现对肠道炎症的多层次抑制，为慢性腹泻的炎症控制提供了有效策略。

六、总结

慢性腹泻的发病与肠道微生态失衡密切相关，传统治疗难以根本逆转菌群紊乱与屏障损伤。基石菌酪酸梭菌通过修复肠屏障、恢复菌群平衡、调节免疫应答、抑制炎症反应等多重机制，实现对慢性腹泻的系统性干预。值得关注的是，在我国酪酸梭菌相关制剂已被国家药品监督管理局批准为乙类非处方药（绿色OTC）[28][29]，其说明书明确写了适应症为“因肠道菌群紊乱引起的各种消化道症状及相关的急、慢性腹泻和消化不良等”。综上，酪酸梭菌在慢性腹泻的综合治疗中具有重要的临床价值，未来值得在更大范围内推广应用。

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