【摘要】克罗恩病（CD）是一种慢性、进行性的胃肠道透壁性炎症性疾病，全球发病率呈上升趋势，临床治疗存在显著未被满足的需求。该病发病机制复杂，肠道菌群失调已被证实是其发生发展的核心驱动因素。传统治疗手段多聚焦于炎症控制，无法从根源纠正菌群失衡，且对狭窄型CD等难治性表型疗效有限，术后复发率居高不下。酪酸梭菌作为肠道基石菌的典型代表，可通过多靶点作用发挥CD防治功效。本文围绕克罗恩病的发病现状、传统治疗局限，系统阐述了酪酸梭菌的临床应用证据，以及其在构筑肠屏障、调节菌群平衡、调控免疫应答、抑制炎症反应等方面的作用机制，为克罗恩病的微生态靶向防治提供理论参考。

【关键词】克罗恩病；基石菌；酪酸梭菌；肠道菌群；肠黏膜屏障；免疫调节；丁酸

1、克罗恩病的发病现状及危害

克罗恩病（Crohn‘s disease, CD）是一种慢性、进行性的胃肠道炎症性疾病，其发病机制复杂，涉及遗传易感性、环境因素、肠道菌群失调及异常免疫应答[1]。全球炎症性肠病（IBD）的流行病学格局正经历显著变化：新兴工业化国家（如亚洲和拉丁美洲）的发病率快速上升，而西方发达国家已进入患病率持续累积的“复合阶段”[2]。CD的特征为透壁性炎症，可累及消化道任何部位，常导致狭窄、瘘管等严重并发症[1]。流行病学数据显示，CD患者的年度住院发生率约为20%；此外，半数患者在确诊后10年内需接受手术治疗，术后10年的临床复发率高达44%~55%[3]。尤其值得关注的是，狭窄型CD（B2表型）目前缺乏有效的药物疗法，一旦肠道纤维化形成往往不可逆转，主要依赖手术治疗，凸显了该领域未被满足的临床需求[3]。

2、克罗恩病的发病机制

CD的发病机制复杂，目前学界公认其发生发展是遗传易感性、环境因素、肠道菌群失调以及异常免疫应答多因素共同作用的结果[1]。遗传易感性是疾病发生的重要基础，NOD2、ATG16L1等多个CD易感基因均参与宿主对肠道细菌的识别与自噬通路调控，导致宿主在肠道菌群管控方面存在先天缺陷[4]。在此背景下，患者出现特征性的肠道菌群失调，产短链脂肪酸的有益菌显著减少，促炎条件致病菌异常富集，进而破坏肠道屏障功能，触发宿主异常的固有免疫与适应性免疫应答，最终推动肠道慢性透壁性炎症的发生、持续与进展[4][5]。

3、传统治疗方式及局限性

CD的传统治疗方案主要包括糖皮质激素、免疫抑制剂、生物制剂（如抗肿瘤坏死因子-α单抗英夫利昔单抗）等药物治疗，以及针对并发症的手术治疗。上述治疗手段的核心目标是控制肠道急性炎症、缓解临床症状、延缓疾病进展[6][7][8]。存在显著的局限性：其一，现有药物仅能抑制炎症活动，无法逆转已形成的肠道纤维化，对狭窄型CD缺乏有效的非手术治疗手段[3][8]；其二，药物长期使用存在明确的安全风险，糖皮质激素可导致代谢紊乱、骨质疏松，免疫抑制剂与生物制剂可能增加感染与肿瘤发生风险[9][10][11]；其三，手术治疗无法根治疾病，术后疾病复发率居高不下，患者可能面临多次手术的困境[3][8]；其四，传统治疗难以从根源纠正肠道菌群失调这一CD核心发病环节，无法实现对疾病病程的长期稳定调控，临床治疗需求仍未被充分满足[12][13]。

4、酪酸梭菌的临床应用及机制机理

2024年，美国微生物科学院院士赵立平教授团队在《Cell》上发表研究，指出具备产丁酸能力的菌群，是维持肠道健康的“基石功能群”，这类菌群的缺失，与肠道微生态失衡及多种疾病的发生发展密切相关[14]。酪酸梭菌可产生丁酸，在构筑肠屏障、调节菌群结构、维持免疫平衡、抑制炎症方面发挥重要作用，是名副其实的基石菌[15]。

4.1 酪酸梭菌的临床应用

酪酸梭菌作为肠道基石菌的典型代表[15]，其在炎症性肠病中被广泛研究。多篇针对临床患者样品的生物信息学分析发现，与健康人相比，IBD患者的肠道菌群明显失衡，多种致病菌、条件致病菌如艰难梭菌、大肠杆菌O157、沙门氏菌、金黄色葡萄球菌显著增加，而酪酸梭菌等产丁酸菌严重匮乏[5][16][17]。一项针对轻至中度CD患者的随机对照研究显示，在英夫利昔单抗（IFX）常规治疗的基础上联用酪酸梭菌，能够显著降低患者的克罗恩病活动指数（CDAI）、C反应蛋白（CRP）及血内毒素水平，同时有效改善患者的肠道菌群结构与肠黏膜屏障功能，提升临床治疗效果[18]。

针对目前缺乏有效药物治疗的狭窄型CD，一项名为AUTOCD的探索性临床研究正在开展，该研究旨在评估酪酸梭菌通过刺激肠道黏膜自噬，用于预防或治疗CD相关肠道纤维化的安全性与有效性，为酪酸梭菌在难治性CD中的应用提供全新的临床证据[19]。此外，多项动物实验与临床探索均证实，酪酸梭菌在结肠炎中具有明确的抗炎与肠道保护作用，可有效缓解肠道炎症损伤，为其在CD中的临床转化应用奠定了坚实的理论基础[20][21]。

4.2 酪酸梭菌的作用机制

4.2.1 构筑肠黏膜屏障

肠道屏障功能完整性受损是CD发生发展的核心病理环节，也是致病菌易位、异常免疫激活的始动因素，其损伤主要表现为肠上皮连续性中断、肠道通透性异常升高、紧密连接蛋白表达下调，而这一病理改变在CD患者病程早期即可出现，并贯穿疾病进展全程[5][22]。酪酸梭菌可通过其核心代谢产物酪酸（丁酸），为肠道上皮细胞提供超过 70% 的能量来源，优先供给肠道隐窝处干细胞增殖分化所需能量，直接促进受损肠黏膜的再生与修复，上调occludin、claudin-1、ZO-1等紧密连接蛋白的表达，恢复肠上皮的连续性与屏障完整性[22]。床研究直接证实，补充酪酸梭菌能显著降低CD患者血液中的内毒素水平和尿L/M比值，而这两项指标是反映肠道通透性、评估肠屏障功能的核心标志物，直接印证了酪酸梭菌对肠屏障的修复功效[18]。

前沿研究发现，酪酸梭菌的肠屏障保护作用还与其诱导细胞自噬的功能相关。自噬是维持肠上皮细胞稳态、应对外界应激的关键机制，而遗传学研究已证实ATG16L1等自噬相关基因的多态性与CD发病风险显著相关，狭窄型CD患者肠道组织的自噬水平普遍降低[23]。2025 年发表的机制研究证实，酪酸梭菌产生的丁酸可通过抑制PI3K-AKT-mTOR信号通路，有效激活肠黏膜上皮细胞的自噬流，清除受损细胞器与错误折叠蛋白，维持肠上皮细胞稳态，同时抑制肌成纤维细胞的异常活化与细胞外基质沉积，延缓肠道纤维化进程，为预防和治疗 CD 相关肠道纤维化这一难治性表型提供了全新的分子靶点[24]。

4.2.2 调节肠道菌群平衡

肠道菌群失调是CD发病的核心驱动因素，CD患者粪便中以产丁酸菌为代表的有益菌丰度显著降低，而具有促炎潜能的条件致病菌明显富集，这种菌群结构的失衡进一步推动了疾病进展[4][25][26]。2026年的系统综述进一步明确，产丁酸菌的缺失是 CD 患者肠道微生态失衡的重要特征，其丰度与疾病活动度、并发症发生风险呈显著负相关[15]。

酪酸梭菌是肠道基石菌的核心代表菌株，其可通过多重途径调节肠道菌群结构：一方面，酪酸梭菌代谢产生的丁酸可降低肠道腔内pH值，选择性抑制痢疾志贺氏菌等有害菌的生长繁殖，同时促进有益共生菌的增殖，直接纠正CD患者的菌群失调状态[27][28]；另一方面，酪酸梭菌通过修复肠黏膜屏障，为肠道共生菌群提供稳定的定植环境与定植根基，进而实现肠道菌群结构的长期稳定，维持肠道微生态稳态，从根源阻断菌群失调驱动的炎症进程[29]。

4.2.3 调控免疫应答，抑制炎症反应

异常的免疫应答是CD肠道炎症持续进展的核心环节，表现为固有免疫过度激活、适应性免疫失衡，促炎与抗炎通路稳态被打破，酪酸梭菌可通过多通路精准调控宿主固有免疫与适应性免疫平衡，发挥强大的抗炎与免疫稳态维持作用[20][30]。在固有免疫调控方面，酪酸梭菌可通过Toll样受体2（TLR2）/ 髓样分化因子88（MyD88）信号通路，直接诱导结肠固有层巨噬细胞向M2型抗炎表型极化，促进其分泌抗炎细胞因子IL-10，该作用不依赖于调节性 T 细胞（Treg），可直接抑制效应T细胞介导的肠道炎症反应[20]；2025年的研究进一步拓展了这一机制，发现酪酸梭菌还可调控肠道固有层树突状细胞的成熟与功能，降低其抗原提呈能力，抑制促炎型Th1、Th17细胞的分化，从上游阻断异常免疫应答的启动[25]。2026年的研究进一步证实，酪酸梭菌及其代谢产物丁酸可显著抑制肠道肥大细胞的脱颗粒过程，减少组胺、蛋白酶等炎症介质的释放，缓解肠道的急性炎症损伤与过敏反应，为CD合并肠过敏综合征的患者提供了新的干预靶点[22]。

在适应性免疫调控方面，酪酸梭菌的核心代谢产物丁酸作为一种天然的组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，可通过表观遗传调控促进结肠Foxp3+ Treg 细胞的分化与扩增，增强其免疫抑制功能，同时抑制促炎型Th1、Th17细胞的增殖与活化，重建肠道适应性免疫稳态[31]；丁酸还可通过激活TGF-beta1/Smad信号通路，增强肠道上皮细胞与免疫细胞之间的交互作用，放大抗炎信号，抑制炎症级联反应[32]。同时，丁酸可通过抑制NF-κB炎症信号通路的激活，显著抑制肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素- 6（IL-6）、IL-1β等关键促炎因子的转录与表达，从源头阻断肠道炎症级联反应的发生与放大[20][32]。此外，酪酸梭菌介导的自噬激活，可进一步调控肠道巨噬细胞、树突状细胞等免疫细胞的功能稳态，清除胞内病原体与受损细胞器，平衡促炎与抗炎免疫应答，为CD的免疫靶向治疗提供了全新的方向[23][24]。

5、总结

克罗恩病是一种慢性、进行性的肠道透壁性炎症性疾病，全球发病率持续上升。现有治疗主要聚焦于炎症控制，无法修复肠屏障、纠正肠道菌群失调，疗效有限且术后复发率高。肠道屏障受损，尤其是产丁酸有益菌的缺失，是CD发生发展的核心驱动因素。基石菌酪酸梭菌通过修复肠黏膜屏障，调节肠道菌群结构，调控免疫应答，缓解肠道炎症多靶点机制发挥CD防治作用，展现出巨大的潜力。

针对这一关键环节，医用微生态制品开发国家地方联合工程研究中心崔云龙教授团队在国家863计划的支持下，成功攻克高活性菌株选育、高密度发酵、三层微囊化制剂工艺等技术难关，自主创研了酪酸梭菌活菌制剂并实现产业化，酪酸梭菌CGMCC0313-1菌株拥有中国、美国双专利授权（CN01129258.X，US 8092793等）[33][34]。目前，酪酸梭菌已被国家药品监督管理局批准为绿标OTC产品，是成熟、安全、有效的药准字药品。为克罗恩病的微生态靶向防治提供了可靠的临床转化基础。

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