【摘要】血脂紊乱是全球高发的慢性流行病，是动脉粥样硬化性心血管疾病的核心危险因素，传统治疗存在依从性差、安全性顾虑及残余风险等局限性。产丁酸菌匮乏已被证实是血脂紊乱的重要始动因素，而肠道基石菌酪酸梭菌，通过构筑肠屏障、重建肠道微生态平衡、调节免疫与抑制炎症、调控亚油酸与胆汁酸代谢等多靶点机制，在改善血脂紊乱方面显示出独特优势，为血脂管理提供了新的干预思路。

【关键词】肠道基石菌；酪酸梭菌；血脂紊乱；产丁酸菌；肠屏障

一、血脂紊乱流行病学现状及危害

血脂紊乱是全球最常见的慢性流行病之一。全球成年人总患病率达38.4%，以低高密度脂蛋白胆固醇血症为主[1]。我国东部地区患病率为29.8%，但知晓率仅41.6%、控制率低至22.9%，呈现“高患病、低控制”特征[2]。一项覆盖380万中国成人的全国性队列研究显示，甘油三酯与心血管死亡率呈独立线性关系，中国人群敏感性高于欧美人群[3]。

血脂紊乱是动脉粥样硬化性心血管疾病的核心致病因素，占城乡居民该病死因构成的40%以上[4]。其起病隐匿，多数患者在发生心肌梗死、脑卒中等急性事件前无症状，疾病负担沉重[1,4]。近年来肠道菌群紊乱、空气污染等新型危险因素进一步加剧了防控难度[4]。

二、血脂紊乱的发病机制

大量研究证实，肠道产丁酸菌丰度降低是血脂紊乱的重要始动因素。人群调查显示，产丁酸菌丰度与甘油三酯/高密度脂蛋白比值等血脂指标显著相关，心脏代谢危险因素可解释其丰度变异的13.5% [5]。动物实验进一步揭示，特异性消减产丁酸菌后，结肠丁酸降至检测不到，肝脏Srebp2及胆固醇合成基因表达上调；而丁酸可通过PPARγ/SREBP2通路抑制胆固醇合成，该效应可被PPARγ拮抗剂阻断 [6]。发育编程研究也证实，母体不良饮食可致雄性仔鼠产丁酸菌丰度下降，伴随丁酸降低及血浆甘油三酯、瘦素水平升高 [7]。基于上述病因学逻辑，补充产丁酸菌可逆转血脂紊乱：酪酸梭菌通过调控亚油酸代谢改善血脂谱、减少动脉粥样硬化斑块 [8]；亦可激活肝脏PPARγ-LXRα-ABCA1通路促进胆固醇外排 [9]。这些干预研究从反面印证了产丁酸菌匮乏在血脂紊乱发病中的关键病因地位。

三、传统治疗策略的局限性

血脂紊乱传统治疗以他汀类药物为核心，但临床实践中存在多重局限性。依从性与达标率方面，高强度他汀使用不足、患者依从性差，真实世界中低密度脂蛋白胆固醇达标率远低于理想水平，中等强度他汀联合依折麦布作为初始策略在疗效与安全性上更具优势[10,11]。安全性与耐受性方面，他汀治疗伴随肌肉毒性、肝酶升高及新发糖尿病等不良反应，导致部分患者不耐受而停药[12]；在合并肝病患者中，药物代谢与肝毒性风险更为复杂，用药选择受限[13]。成本与治疗可持续性方面，新型药物虽弥补了传统治疗部分不足，但显著增加了治疗成本，影响长期治疗可持续性[12]。此外，高强度他汀对比联合治疗的Meta分析显示，替代策略在降低心血管事件方面非劣效且耐受性更佳，提示传统“高强度他汀优先”策略需重新评估[14]。

四、酪酸梭菌的临床前研究及作用机制

最新研究已提出“基石功能群”的概念，特指能产生丁酸等短链脂肪酸的关键菌群[15]。而酪酸梭菌能够产生丁酸，对调节肠道菌群、构筑肠黏膜屏障完整性、调节宿主免疫、调控脑-肠轴等起到关键作用，是肠道基石菌[16]，可通过多途径防治血脂紊乱。

4.1 酪酸梭菌的临床前研究

酪酸梭菌在血脂紊乱领域的临床前研究已在多种动物模型中取得进展。Yin等采用高脂饮食喂养的Apoe基因缺陷（Apoe-/-）小鼠作为动脉粥样硬化模型，给予酪酸梭菌（1×10⁹ CFU/只，每周3次）干预12周，结果显示酪酸梭菌组主动脉整体斑块面积减少52%，血脂谱显著改善[17]。Zhang等以60%高脂饮食诱导C57BL/6小鼠肥胖模型，给予酪酸梭菌（1～5×10⁸ CFU/只，隔日1次）治疗8周，发现小鼠体重和白色脂肪重量显著下降，血清甘油三酯降低33.3%，葡萄糖耐量和胰岛素敏感性均获改善[18]。Meng等以高脂饮食诱导的肥胖小鼠为模型，给予不同剂量酪酸梭菌干预，发现中剂量（10⁷ CFU/天）可显著降低总胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇水平，同时升高高密度脂蛋白胆固醇，并降低血清炎症因子IL-6、IL-10和TNF-α水平[19]。Zhong等的综述系统总结了酪酸梭菌在多种动物模型（包括小鼠、仔猪、家禽）中一致的脂代谢调控效果，认为该菌种是研究肠道菌群与脂代谢关系的理想代表菌株[20]。上述研究为酪酸梭菌在血脂紊乱中的应用提供了扎实的动物实验依据。

4.2 酪酸梭菌的作用机制

酪酸梭菌之所以能取得上述显著的临床疗效，主要源于其多靶点的作用机制，具体体现在以下几个方面：

1、构筑肠屏障

酪酸梭菌在肠道屏障保护方面发挥重要作用，其机制涉及多靶点调控。上调紧密连接蛋白方面，酪酸梭菌干预可显著增加高脂饮食诱导肥胖小鼠肠道中ZO-1和Occludin的蛋白表达水平，从而修复肠道屏障完整性，降低肠道通透性[18,19]。改善肠道通透性指标方面，酪酸梭菌可降低血清内毒素、二胺氧化酶和D-乳酸水平，这些指标是反映肠道屏障功能损伤的重要标志物[21,22]。激活丁酸/GPR43信号通路方面，酪酸梭菌通过增加肠道丁酸含量，激活GPR43通路，减轻肠道屏障损伤，并恢复肠道免疫微环境[21]。此外，酪酸梭菌还可降低血清脂多糖和促炎细胞因子水平，减轻代谢性内毒素血症，从而间接保护肠道屏障功能[18,19,22]。

2、重建肠道微生态平衡

2025年的多项研究深入阐释了酪酸梭菌通过重建肠道微生态平衡在血脂紊乱中的关键作用。重塑菌群结构方面，酪酸梭菌干预可显著逆转高脂饮食诱导的菌群失调，增加菌群多样性和基因丰富度，调节肠道菌群组成及代谢功能[17]。抑制条件致病菌方面，酪酸梭菌通过选择性抑制支链氨基酸合成菌的增殖，减少血浆中异亮氨酸、亮氨酸等支链氨基酸的异常蓄积，从而缓解胰岛素抵抗和脂代谢紊乱[18]。促进有益菌增殖方面，酪酸梭菌可增加产丁酸菌等有益菌的相对丰度，并促进短链脂肪酸生成，通过激活G蛋白偶联受体调控脂代谢[19]。恢复菌群稳态方面，高剂量酪酸梭菌干预后，肥胖小鼠的肠道菌群组成可趋近于正常饮食小鼠，菌群结构趋于正常化[20]。

3、调节免疫与抑炎反应

酪酸梭菌通过调节免疫与抑制炎症在血脂紊乱中发挥关键作用。抑制全身性炎症方面，酪酸梭菌干预可显著降低高脂饮食诱导肥胖小鼠血清中脂多糖及促炎细胞因子IL-6、TNF-α和IL-1β的水平，减轻代谢性内毒素血症[18,19]。调节免疫细胞方面，酪酸梭菌能减少主动脉根部巨噬细胞浸润，并调节Th17/Treg细胞平衡，从而抑制血管壁的炎症反应[17]。分子机制层面，酪酸梭菌通过激活AMPK信号通路，进而抑制NF-κB的磷酸化，下调促炎细胞因子的表达，同时其代谢产物丁酸可直接作用于免疫细胞发挥抗炎作用[17,23]。

4、基于亚油酸代谢与胆汁酸代谢的调控

酪酸梭菌通过多种途径在血脂紊乱中发挥调节作用。调节亚油酸代谢方面，酪酸梭菌干预可显著降低高脂饮食喂养的Apoe⁻/⁻小鼠血清中亚油酸及其下游代谢产物的水平，从而减少主动脉斑块面积、改善血脂谱并抑制炎症反应[17]。调控胆汁酸代谢方面，酪酸梭菌可降低产胆盐水解酶的条件致病菌的丰度，从而改变肠道及肝脏胆汁酸谱，增加结合型胆汁酸含量，进而激活肝脏法尼醇X受体和肝X受体α，加速脂肪酸氧化并促进胆固醇外排[21,24]。此外，酪酸梭菌通过增加丁酸水平，激活GPR43通路，维持次级胆汁酸平衡，并调节FXR/SHP通路对脂质合成的抑制作用[21]。

五、总结

肠道产丁酸菌丰度降低是血脂紊乱发生发展的重要病因基础，而酪酸梭菌作为产丁酸菌的代表菌株，通过构筑肠屏障、重建肠道微生态、调节免疫与抑制炎症、调控亚油酸与胆汁酸代谢等多靶点机制在改善血脂紊乱方面展现出独特优势。干预研究证实，补足酪酸梭菌可显著改善产丁酸菌匮乏所导致的血脂代谢异常，进一步印证了产丁酸菌匮乏的病因地位。值得关注的是，我国自主创研的酪酸梭菌CGMCC0313-1菌株相关制剂早在2004年便被国家药品监督管理局批准，作为绿标OTC非处方药上市[25,26]。多项高脂饮食诱导的动物模型研究表明，酪酸梭菌能够显著减少动脉粥样硬化斑块面积、改善血脂谱、降低体重和脂肪蓄积，并减轻炎症反应，为血脂紊乱的防治提供了安全有效的新策略。

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