【摘要】儿童呼吸道感染发病率高、易反复，抗生素滥用进一步加剧肠道屏障损伤。“肠-肺轴”机制显示，肠屏障受损是呼吸道感染的重要内在因素。基石菌酪酸梭菌能够产生丁酸，可修复肠黏膜屏障、调节肠道菌群、增强免疫功能。临床研究证实，酪酸梭菌有显著改善反复呼吸道感染患儿的临床疗效，缩短病程，降低复发风险，具有良好的临床价值与产业化前景。

【关键词】酪酸梭菌；儿童呼吸道感染；肠-肺轴；短链脂肪酸；基石菌

一、儿童呼吸道感染的流行病学发病现状及危害

儿童呼吸道感染（Respiratory Tract Infections, RTIs）是全球儿科最常见的感染性疾病之一，是导致儿童发病与死亡的重要原因。反复呼吸道感染病程迁延，严重影响患儿生活质量与生长发育，可致气道慢性炎症与肺功能受损，进一步增加日后哮喘及慢阻肺的发生风险[1]。在中国，一项涵盖七大城市的研究发现，学龄前儿童肺炎患病率为24.4‰[2]，而北京地区3-8岁儿童中曾患肺炎的比例约为27%[3]。其中，呼吸道合胞病毒（RSV）所致的毛细支气管炎是婴幼儿住院的最常见原因[4][5]。

二、儿童呼吸道感染的发病机制

传统观点认为呼吸道感染由病原体直接侵袭呼吸道黏膜所致，但近年证据表明，肠道菌群通过“肠-肺轴”对呼吸道免疫发挥关键调节作用，肠道微生态紊乱是儿童易感RTIs的重要内在因素[1][5]。当肠道菌群失调时，SCFAs产量下降，肠道屏障完整性受损，肠相关淋巴组织（GALT）免疫应答减弱，进而削弱呼吸道黏膜免疫防线[5]。动物模型提供了直接实验证据：Zhu等（2021）在BALB/c小鼠中发现，链霉素处理导致肠道菌群显著改变，有益菌丰度大幅降低，随后RSV感染所致的肺部炎症显著加重，表现为IFN-γ和IL-17表达上升、IL-5表达下降及肺部巨噬细胞向M1型极化偏移[6]。Wu等（2023）对毛细支气管炎患儿与健康对照的肠道菌群进行测序分析，发现患儿肠道中产SCFAs细菌丰度显著降低，而鞘单胞菌属丰度升高；粪便代谢组学显示氨基酸浓度异常升高，提示肠道微生态与代谢紊乱参与了毛细支气管炎的发病过程[4]。

三、传统治疗的局限性

对于病毒性呼吸道感染，目前以对症支持治疗为主，缺乏高效的抗病毒药物，尤其针对RSV感染尚无特异性抗病毒方案[1]。抗生素是治疗儿童细菌性呼吸道感染的主要手段，但儿童RTIs中病毒感染占绝大多数，临床实践中存在严重的抗生素滥用问题[1]。抗生素过度使用可致产SCFAs有益菌丰度骤降、肠道屏障受损，通过“肠-肺轴”削弱呼吸道黏膜免疫防御，同时加剧抗菌药物耐药性（AMR）这一全球公共卫生威胁[5][6]。现在越来越多的证据表明，儿童呼吸道感染与肠屏障完整性密切相关，深入解析儿童呼吸道感染患儿肠道菌群特征，为儿童呼吸道感染的防治提供了新策略[1]。

四、酪酸梭菌的临床应用及机制机理

2024年，美国微生物科学院院士赵立平教授团队在《Cell》期刊上发表了一项重要研究，鉴定出一类对维持人体健康至关重要的核心菌群，并首次提出“基石功能群”这一概念[7]。该功能群特指能够产生丁酸（又称酪酸）等短链脂肪酸的关键菌群。其中，酪酸梭菌（又称丁酸梭菌）可生成丁酸，而丁酸是肠道上皮细胞的主要能量来源，在维持肠道菌群平衡、增强肠道屏障功能以及调节免疫方面发挥着重要作用[8]，是典型的肠道基石菌。基于上述机制，酪酸梭菌在儿童呼吸道感染的预防与治疗中展现出重要的应用前景。

4.1 酪酸梭菌的临床前研究及临床研究结果

临床研究显示，酪酸梭菌用于治疗儿童反复呼吸道感染（RRI）具有显著疗效。吴少辉等（2014）在常规对症处理基础上联用酪酸梭菌CGMCC0313-1，结果显示联合酪酸梭菌CGMCC0313-1组总有效率达90.0%，显著高于对照组的75.0%（），且患儿CD3⁺、CD4⁺等T细胞亚群水平及发病持续时间的改善均明显优于对照组[9]。周霁云（2019）在常规抗感染、止咳平喘等治疗基础上，加用酪酸梭菌CGMCC0313-1后，观察组免疫球蛋白G和免疫球蛋白A水平显著高于对照组（），发热、咳嗽等症状改善时间及1年内呼吸道感染发作次数均明显减少[10]。张峥（2023）在支气管哮喘患儿中，于布地奈德等常规治疗基础上联用酪酸梭菌CGMCC0313-1，结果显示该药可有效调节肠道菌群平衡，改善肺功能指标，减少哮喘急性发作次数[11]。

因此，酪酸梭菌CGMCC0313-1在小儿反复呼吸道感染的综合治疗中展现出重要的临床价值。

4.2 酪酸梭菌的作用机制

酪酸梭菌之所以能取得上述显著的临床疗效，主要源于其多靶点的作用机制，具体体现在以下几个方面：

1、构筑肠屏障：

酪酸梭菌在肠道屏障构建中，其核心代谢产物丁酸起到关键作用。丁酸作为结肠上皮细胞的主要能量底物，可有效促进受损肠黏膜的修复与再生，维持黏膜结构完整[12]。已有研究证实，丁酸能够通过激活G蛋白偶联受体（如 GPR41、GPR43）、抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC）等途径，上调 occludin、claudin1、ZO1 等紧密连接蛋白的表达，进而增强肠道物理屏障功能[12]。此外，丁酸还可促进黏蛋白MUC2的合成与分泌，加固以黏液层为代表的肠道化学屏障[5]。肠道屏障结构与功能的完整，对阻止呼吸道感染的发生与进展具有重要意义，肠道通透性升高会造成微生物相关产物渗漏，进而引发全身炎症反应[13]。

2、调节肠道菌群

酪酸梭菌可借助竞争性定植与抗菌活性物质分泌等途径，抑制肠道病原菌增殖，同时推动有益菌群恢复[14][15]。一方面，它能在肠道内与致病菌争夺营养资源及黏膜黏附位点，阻断有害菌定植；另一方面，通过代谢产生丁酸等短链脂肪酸，降低肠道局部 pH，从而抑制革兰氏阴性菌生长，还可分泌细菌素等活性成分，直接发挥抑菌效果[16]。这种“定植抵抗”机制对于防止病原体入侵至关重要。

3、免疫调节和抗炎作用

丁酸作为一种组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，能够通过表观遗传学方式调节基因表达[17]。它促进调节性T细胞（Treg）的分化和扩增，抑制过度炎症反应，维持免疫耐受。在富含丁酸的环境中，FOXP3基因保持活跃，促进Tregs细胞群的发育，这对于控制炎症至关重要[18]。此外，丁酸还能通过激活G蛋白偶联受体（GPRs），如GPR43和GPR109A，参与免疫调节[19]。

酪酸梭菌能够促进巨噬细胞M2极化，以及树突状细胞的成熟[20][21]。M2巨噬细胞在组织修复和抗炎反应中发挥作用，而成熟的树突状细胞则能更有效地启动适应性免疫应答[20][21]。

丁酸有助于降低促炎细胞因子（如IL-1β、IL-6、TNF-α）的水平，同时促进抗炎细胞因子（如IL-10）的产生[22]。这种作用有助于缓解呼吸道感染引起的炎症损伤[23]。丁酸盐还能抑制NF-κB/MAPKs信号通路，减轻炎症反应[24]。

4、调节肠-肺轴

在儿童呼吸道感染疾病中，酪酸梭菌调节肠-肺轴的核心机制在于其通过恢复肠道菌群平衡，增加短链脂肪酸（尤其是丁酸）的产量。研究指出，在儿童肺炎等感染状态下，肠道菌群失调会显著降低短链脂肪酸水平，从而削弱G蛋白偶联受体43（GPR43）介导的肺泡巨噬细胞吞噬功能；同时，特定菌群代谢产生的去氨基酪氨酸不足也会损害I型干扰素依赖性抗流感免疫，增加感染易感性[25]。酪酸梭菌作为产丁酸的代表菌株，通过重建肠道菌群并提升短链脂肪酸水平，可有效激活GPR41/GPR43等信号通路，进而恢复肺泡巨噬细胞和中性粒细胞的吞噬活性，抑制肺部过度炎症反应，最终实现对呼吸道感染的免疫保护[25]。

五、总结

儿童呼吸道感染发病率高、易反复，是威胁儿童健康的重要公共卫生问题。其发生与发展不仅与呼吸道局部免疫功能密切相关，更受到肠道微生态的深远影响。肠道作为人体最大的免疫器官，通过“肠-肺轴”实现对肺部免疫应答和炎症反应的精细调控。基石菌酪酸梭菌能够产生丁酸，能够通过修复肠黏膜屏障、调节肠道菌群、调控宿主免疫应答、抑制过度炎症反应等多重机制，增强机体免疫功能。值得关注的是，医用微生态制品开发国家地方联合工程研究中心崔云龙教授团队在国家863计划的支持下，成功攻克高活性菌株选育、高密度发酵、三层微囊化制剂工艺技术难关，自主创研了酪酸梭菌活菌制剂并实现产业化，获得了中国、美国双专利授权（CN01129258.X，US 8092793等）[26][27]。目前，酪酸梭菌已被国家药品监督管理局批准为绿标OTC产品，是成熟、安全、有效的药准字药品，为儿童呼吸道感染的防控提供了可靠的产品支撑。

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