【摘要】2型糖尿病（T2DM）是一种以胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能进行性受损为特征的复杂代谢性疾病，已成为全球性的健康挑战。近年来，研究发现肠道微生态在T2DM的发生发展中发挥核心作用，肠道屏障破坏、诱发慢性低度炎症及代谢产物紊乱等多种机制加剧胰岛素抵抗。本文系统梳理了酪酸梭菌通过分泌丁酸、修复肠道屏障、调节免疫平衡、调控胆汁酸代谢及影响AMPK/PGC-1α信号通路等多靶点机制改善胰岛素抵抗的作用，并结合临床前与临床研究证据，探讨其在T2DM防控中的应用前景。

【关键词】基石菌；酪酸梭菌；2型糖尿病；胰岛素抵抗；肠道菌群；丁酸

2型糖尿病（T2DM）是一种复杂的代谢性疾病，其特征为慢性高血糖、胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能进行性受损，已成为全球性的健康挑战[1][2][3]。近年来，研究发现肠道菌群在T2DM的发生发展中扮演着核心角色，其通过多种机制影响宿主的代谢、免疫和肠道屏障功能[1][4][5]。深入理解T2DM与肠道菌群之间的关系，特别是其发病机制，对于开发新的治疗策略至关重要。

1、2型糖尿病的发病现状及危害

2型糖尿病（T2DM）已成为中国最严峻的公共卫生挑战之一。2021年，中国成人糖尿病患病率已升至13.0%，患者总数超过1.4亿，预计到2045年将增至1.74亿，而治疗率与控制率仍不理想，2018年数据显示, 只有36.7%的糖尿病患者意识到自己的病情，仅32.9%的患者接受治疗，接受治疗者中仅有50.1%实现了控制[6]。该病不仅导致心血管、肾脏等微血管和大血管并发症，还与癌症、认知功能障碍等非传统并发症风险增加相关[6]。值得注意的是，早发型（15-39岁）T2DM负担正急剧上升，其疾病进展更迅速、并发症风险更高[7][8]。

2、2型糖尿病的发病机制

2型糖尿病（T2DM）的发病机制呈现高度复杂性，核心在于胰岛素抵抗与胰岛β细胞功能障碍的双重缺陷[9][10]。其分子基础涉及遗传易感性（如 TCF7L2 等基因变异）与表观遗传修饰的交互作用，在环境因素（如营养过剩）触发下，导致线粒体功能障碍、内质网应激及慢性低度炎症，进而干扰胰岛素信号通路（如PI3K/Akt）的转导[9][11]。同时，肠道屏障受损通过改变短链脂肪酸代谢和增加肠黏膜通透性，加剧了系统性炎症与胰岛素抵抗[9][10]。最终，长期的氧化应激和脂毒性不仅削弱外周组织对葡萄糖的摄取，还诱导β细胞去分化及凋亡，致使胰岛素分泌相对或绝对不足，从而引发显性高血糖[9][10]。

3、2型糖尿病传统治疗方式及局限性

2型糖尿病（T2DM）治疗已发展为以综合干预为核心的个体化管理体系。生活方式干预（饮食与运动）是基础[12]，药物治疗涵盖二甲双胍、磺脲类、胰岛素等传统药物，以及胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RA）和钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）等新型药物，部分符合适应证者可选用代谢手术[13]。然而，现有治疗仍存在显著局限：超40%患者糖化血红蛋白未达标[13]，且难以系统干预胰岛素抵抗、胰岛β细胞功能衰退、肠道屏障受损及慢性炎症等核心病理环节[14]。传统药物还存在低血糖、体重增加及疗效衰减等问题，GLP-1 RA与SGLT2i虽具心肾保护优势，但受临床惰性、成本高昂及注射剂型接受度低等因素制约[15]。代谢手术则有严格体重指数限制，加之患者依从性不足与医疗资源分布不均，进一步影响整体疗效[13]。因此，以肠道微生态为靶点的新型干预策略正成为重要探索方向[14]。

4、酪酸梭菌的临床应用及机制机理

2024年，美国微生物科学院院士赵立平教授团队在《Cell》杂志发表重要研究，鉴定出一组对维持机体健康至关重要的核心菌群，并首次提出“基石功能群”的概念[16]。该功能群特指能够产生丁酸（酪酸）等短链脂肪酸的关键菌群。其中，酪酸梭菌（也称丁酸梭菌）能够生成丁酸，在调节肠道菌群平衡、增强肠道屏障功能和免疫调节方面具有显著作用[17]，是典型的肠道基石菌。基于上述机制，酪酸梭菌在2型糖尿病的防治中展现出重要应用价值。

4.1 酪酸梭菌的临床研究结果

当前的研究结果显示，补充产丁酸菌或提升丁酸水平可显著改善血糖代谢及相关代谢指标。

一项2025年发表的为期3个月的随机双盲安慰剂对照试验显示，每日补充产丁酸菌可使糖尿病前期患者的糖化血红蛋白（HbA1c）降低1 mmol/mol，血糖变异系数降低1%，连续血糖监测净血糖作用降低6%，并显著降低舒张压3 mm Hg[18]。一项2024年完成的26周随机对照试验进一步证实，产丁酸菌干预可显著改善胰岛素敏感性（HOMA处置指数，P=0.0075），降低甘油三酯水平（P=0.0212），在52.6%的干预组患者中实现了空腹血糖受损或糖耐量受损的缓解[19]。

一项动物实验结果还显示，酪酸梭菌CGMCC0313-1对 2型糖尿病展现出显著的保护与改善作用。在2型糖尿病模型中，该菌能有效降低空腹血糖、改善葡萄糖耐量与胰岛素抵抗，减少胰腺与肝脏损伤，并降低血清炎症因子及血脂水平[20]。

因此，产丁酸菌酪酸梭菌在2型糖尿病的综合治疗中具有重要的临床应用前景。

4.2 酪酸梭菌的作用机制

酪酸梭菌之所以能够展现处重要的作用价值，主要源于其多靶点的作用机制，具体体现在以下几个方面：

（1）构筑肠屏障

酪酸梭菌及其产生的丁酸对维持和修复肠道屏障功能具有显著作用[21]。丁酸能够上调结肠MUC2黏蛋白的表达并增加杯状细胞数量，增强肠道黏液层的完整性[21]。同时，丁酸还能促进紧密连接蛋白（如occludin、ZO-1）的表达，从而修复受损的肠道屏障[21]。肠道屏障的修复能够有效阻止LPS等细菌内毒素从肠腔易位进入血液循环，从而抑制由LPS介导的慢性低度炎症反应[1]。通过降低全身性炎症负荷，酪酸梭菌有助于缓解胰岛素抵抗，改善T2DM的病理生理状况[22]。

（2）调节免疫平衡，抑制炎症反应

丁酸能够进入T细胞，并作为一种内源性组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂发挥作用[23]。通过抑制HDAC，丁酸能够增加Foxp3基因座上组蛋白的乙酰化水平，从而促进调节性T细胞（Tregs）的分化和扩增[23]。Tregs是一类重要的抑制性免疫细胞，能够抑制过度的炎症反应，纠正黏膜免疫失衡[23]。此外，酪酸梭菌可能通过抑制Th17细胞的分化，进一步维持肠道免疫稳态，减少促炎细胞因子的产生[23]。这种免疫调节作用有助于减轻T2DM相关的慢性炎症，从而改善胰岛素敏感性[22]。

（3）分泌丁酸，改善胰岛素敏感性

酪酸梭菌通过其代谢活动直接产生丁酸，增加肠道腔内的丁酸浓度[21]。丁酸作为一种重要的SCFA，可以通过激活肠内分泌L细胞表面的GPR41、GPR43和GPR109A等G蛋白偶联受体发挥作用[21][22]。GPR109A的激活能促进GLP-1和肽YY（PYY）的释放[22]。GLP-1作为一种肠促胰素，能够以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌，并抑制胰高血糖素释放，从而改善胰岛素敏感性和葡萄糖稳态[1][22]。PYY则能增加饱腹感，有助于体重管理，这对于改善T2DM患者的代谢紊乱至关重要[22]。

（4）调节胆汁酸代谢，改善葡萄糖稳态

酪酸梭菌在胆汁酸代谢中发挥着重要作用[24]，它能够调节胆汁酸池的组成，通过影响FXR/TGR5信号通路，进而影响肝脏糖异生和脂质代谢[3][24]。增强FXR信号能够抑制肝脏葡萄糖生成（通过下调PEPCK、G6Pase），从而有助于降低血糖水平[24]。此外，TGR5的激活可以增加能量消耗，改善胰岛素敏感性[24]。

（5）对AMPK/PGC-1α信号通路的影响

研究表明，酪酸梭菌能够上调GPR109A/AMPK/PGC-1α信号通路，这与肠道屏障功能的改善相关[9]。AMPK是细胞能量稳态的关键调节器，其激活能够促进葡萄糖利用和脂肪酸氧化，改善胰岛素敏感性[9]。PGC-1α则在糖异生、线粒体生物发生和能量代谢中扮演核心角色[9]。通过调节这些通路，酪酸梭菌可能多方面地改善T2DM的代谢紊乱[9]。

5、总结

基石菌酪酸梭菌能够产生丁酸，在改善2型糖尿病胰岛素抵抗方面展现出多靶点、多通路的综合调控作用。其通过产生丁酸，直接激活肠内分泌受体，促进GLP-1与PYY分泌，增强胰岛素敏感性；同时，通过修复肠道屏障、抑制内毒素易位、调节免疫细胞分化，有效改善慢性低度炎症；此外，酪酸梭菌还可干预胆汁酸代谢与能量调节通路，进一步改善糖脂代谢紊乱。

当前，欧美国家对于基石菌的研究仍处于实验室和临床研究阶段，而我国早在二十多年前就已实现产丁酸菌酪酸梭菌的产业化，相关制剂被国家药品监督管理局批准为新药，作为绿标OTC非处方药上市，标志着我国领先欧美等国二十多年实现了产丁酸菌药品制剂的产业化[25][26]。依托成熟的产业化与上市基础，肠道基石菌酪酸梭菌，在2型糖尿病防控微生态干预领域将发挥愈发重要的作用，为T2DM的防治提供了安全、有效的新方案。

参考文献：

[1] Ağagündüz, D., Çelik, E., Cemali, Ö., Yesildemir, O., Demirci, K. Ş., Akkus, G., Esatbeyoglu, T., & Ozogul, F. (2025). Mechanism of actions of probiotics on type 2 diabetes: Development and complications. Biomedicine & Pharmacotherapy, 191, 118421. https://doi.org/10.1016/j.biopha.2025.118421

[2] Jidda, M. L., Bunza, J. M., Dallatu, M. K., Ngaski, A. A., Aliyu, K. B., Kakako, S. L., Kasimu, M., & Asiya, U. I. (2025). Role of gut microbiota in Type 2 diabetes mellitus. Sokoto Journal of Medical Laboratory Science, 10(2), 37–47. https://doi.org/10.4314/sokjmls.v10i2.5

[3] Shang, X., Hu, G., Zhang, M., Zuo, J., Wang, M., Wu, J., Lv, Q., Zhou, Y., Shao, T., & Wang, G. (2025). Therapeutic potential of polysaccharides in type 2 diabetes mellitus via multi-target modulation of gut microbiota. Chinese Herbal Medicines. https://doi.org/10.1016/j.chmed.2025.09.003

[4] Zhou, Z., Sun, B., Yu, D., & Zhu, C. (2022). Gut Microbiota: An Important Player in Type 2 Diabetes Mellitus. Frontiers in Cellular and Infection Microbiology, 12. https://doi.org/10.3389/fcimb.2022.834485

[5] Zhang, L., Chu, J., Hao, W., Zhang, J., Li, H., Yang, C., Yang, J., Chen, X., & Wang, H. (2021). Gut Microbiota and Type 2 Diabetes Mellitus: Association, Mechanism, and Translational Applications. Mediators of Inflammation, 2021(1). https://doi.org/10.1155/2021/5110276

[6] Geng, T., Yin, X., Guo, Y., Liu, G., Pan, A., & Liao, Y. (2025). Recent advances and ongoing challenges in diabetes prevention and control in China. Innovation (Cambridge (Mass.)), 7(1), 101083. https://doi.org/10.1016/j.xinn.2025.101083

[7] Yu, W., Chen, Y., Yuan, M., Liang, A., Kan, L., Cai, Y., Gong, Q., & Yue, C. (2026). The global burden of early-onset type 2 diabetes (1990-2050): An age-period-cohort analysis of incidence, disparities, and projections. Diabetes, obesity & metabolism, 28(2), 1090–1104. https://doi.org/10.1111/dom.70287

[8] Davies, M. J., Lim, S., Slater, T., Goldney, J., Philis-Tsimikas, A., Franco, D. R., Lamptey, R., Yates, T., Tankova, T., & Lingvay, I. (2026). Type 2 diabetes mellitus. Nature reviews. Disease primers, 12(1), 13. https://doi.org/10.1038/s41572-026-00687-w

[9] Vybhavi, V. S. J., Bhavsar, M., Gusani, J., Gohil, Y., Paul, N. K., Garlapati, H. R., & Shrivastava, K. (2025). New Insights into the Pathophysiology of Type 2 Diabetes: A Review Article. Journal of pharmacy & bioallied sciences, 17(Suppl 2), S1070–S1072. https://doi.org/10.4103/jpbs.jpbs_1759_24

[10] Wang, L., Li, L., Liu, J., Sheng, C., Yang, M., Hu, Z., & Yue, R. (2025). Associated factors and principal pathophysiological mechanisms of type 2 diabetes mellitus. Frontiers in endocrinology, 16, 1499565. https://doi.org/10.3389/fendo.2025.1499565

[11] O'Sullivan, S., Qi, L., & Zalloua, P. (2025). From omics to AI-mapping the pathogenic pathways in type 2 diabetes. FEBS letters, 599(22), 3244–3280. https://doi.org/10.1002/1873-3468.70115

[12] Zhu D , Society C D .Guideline for the prevention and treatment of type 2 diabetes mellitus in China (2020 edition)[J].Chinese Journal of Diabetes Mellitus, 2021, 13(4).DOI:10.3760/cma.j.cn115791-20210221-00095.

[13] Bailey C. J. (2026). Pharmacological therapies for type 2 diabetes: future approaches. Diabetologia, 69(1), 20–35. https://doi.org/10.1007/s00125-025-06581-6

[14] Jia, L., Shan, K., Pan, L. L., Feng, N., Lv, Z., Sun, Y., Li, J., Wu, C., Zhang, H., Chen, W., Diana, J., Sun, J., & Chen, Y. Q. (2017). Clostridium butyricum CGMCC0313.1 Protects against Autoimmune Diabetes by Modulating Intestinal Immune Homeostasis and Inducing Pancreatic Regulatory T Cells. Frontiers in immunology, 8, 1345. https://doi.org/10.3389/fimmu.2017.01345

[15] Malas, K., Kazmi, S., Kang, Y. M., & McGuire, D. K. (2025). The contemporary landscape of cardiovascular optimization in type 2 diabetes: overcoming barriers to evidence-based use of newer antihyperglycemic agents. Expert opinion on pharmacotherapy, 26(9), 1009–1020. https://doi.org/10.1080/14656566.2025.2504702

[16] Wu, G., Xu, T., Zhao, N., Lam, Y. Y., Ding, X., Wei, D., Fan, J., Shi, Y., Li, X., Li, M., Ji, S., Wang, X., Fu, H., Zhang, F., Shi, Y., Zhang, C., Peng, Y., & Zhao, L. (2024). A core microbiome signature as an indicator of health. Cell, 187(23), 6550–6565.e11. https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.09.019

[17] Snodgrass, J. L., & Velayudhan, B. T. (2026). Butyrate-Producing Bacteria as a Keystone Species of the Gut Microbiome: A Systemic Review of Dietary Impact on Gut-Brain and Host Health. International journal of molecular sciences, 27(3), 1289. https://doi.org/10.3390/ijms27031289

[18] Attaye, I., Bird, J. K., Nieuwdorp, M., Gül, S., Seegers, J. F. M. L., Morrison, S., Hofkens, S., Herrema, H., Bui, N., Puhlmann, M. L., & de Vos, W. M. (2025). Anaerobutyricum soehngenii improves glycemic control and other markers of cardio-metabolic health in adults at risk of type 2 diabetes. Gut microbes, 17(1), 2504115. https://doi.org/10.1080/19490976.2025.2504115

[19] Valentina Antoniotti, Marina Caputo, Edoardo Luigi Maria Mollero, Alessandro Antonioli, Sabrina Tini, Marcello Manfredi, Sahin Gul, Nam Bui, Jos Seegers, Willem M De Vos, Gianluca Aimaretti, Flavia Prodam, 8000 Intestinimonas Butyriciproducens As A New Preventive Therapy For Type 2 Diabetes: a Proof Of Concept Randomized Controlled Trial, Journal of the Endocrine Society, Volume 8, Issue Supplement_1, October-November 2024, bvae163.821, https://doi.org/10.1210/jendso/bvae163.821

[20] Jia, L., Li, D., Feng, N., Shamoon, M., Sun, Z., Ding, L., Zhang, H., Chen, W., Sun, J., & Chen, Y. Q. (2017). Anti-diabetic Effects of Clostridium butyricum CGMCC0313.1 through Promoting the Growth of Gut Butyrate-producing Bacteria in Type 2 Diabetic Mice. Scientific reports, 7(1), 7046. https://doi.org/10.1038/s41598-017-07335-0

[21] Deng, G., Wen, B., Jia, L., Liu, J., & Yan, Q. (2024). Clostridium butyricum upregulates GPR109A/AMPK/PGC-1α and ameliorates acute pancreatitis-associated intestinal barrier injury in mice. Archives of Microbiology, 206(6). https://doi.org/10.1007/s00203-024-04001-8

[22] Liu, J., Li, F., Yang, L., Luo, S., & Deng, Y. (2025). Gut microbiota and its metabolites regulate insulin resistance: traditional Chinese medicine insights for T2DM. Frontiers in Microbiology, 16. https://doi.org/10.3389/fmicb.2025.1554189

[23] Yang, W., Yu, T., Liu, X., Yao, S., Khanipov, K., Golovko, G., Olivares-Villagómez, D., & Cong, Y. (2024). Microbial metabolite butyrate modulates granzyme B in tolerogenic IL-10 producing Th1 cells to regulate intestinal inflammation. Gut Microbes, 16(1). https://doi.org/10.1080/19490976.2024.2363020

[24] Wu, J., Yang, K., Fan, H., Wei, M., & Xiong, Q. (2023). Targeting the gut microbiota and its metabolites for type 2 diabetes mellitus. Frontiers in Endocrinology, 14. https://doi.org/10.3389/fendo.2023.1114424

[25]https://www.nmpa.gov.cn/datasearch/search-info.html?nmpa=aWQ9MjJmNGYzNWJmMGVmYzBjMTIzMmIxNjU0MmQwOGU0ZmYmaXRlbUlkPWZmODA4MDgxODNjYWQ3NTAwMTg0MDg4MWY4NDgxNzlm

[26]https://www.nmpa.gov.cn/datasearch/search-info.html?nmpa=aWQ9ZTMyNzRjNWZiYTliMzQ5OWFjNDZmMTUzYTBmMThhNTcmaXRlbUlkPWZmODA4MDgxODNjYWQ3NTAwMTg0MDg4MWY4NDgxNzlm