【摘要】手足口病（HFMD）是由肠道病毒引起的婴幼儿常见传染病，重症可危及生命。酪酸梭菌（Clostridium butyricum）作为一种能高效产生丁酸的肠道基石菌，在维持微生态稳态、修复肠道屏障和调节免疫方面发挥关键作用。本文系统阐述了酪酸梭菌在手足口病防治中的临床应用及其作用机制，包括构筑肠屏障、调节菌群平衡、调控Th17/Tregs免疫平衡及抑制炎症反应。临床研究证实，酪酸梭菌联合抗病毒药物或免疫制剂可显著提升疗效、缩短症状持续时间并降低并发症风险。本文为手足口病的微生态干预提供了理论依据和临床参考。

【关键词】基石菌；手足口病；酪酸梭菌；肠道屏障；免疫调节；丁酸

1、手足口病流行病学现状及危害

手足口病是全球尤其是亚太地区高发的公共卫生问题，我国年均报告超200万例（90%为5岁以下儿童），呈现4-7月季节性高发及聚集性特征。病原体日趋多元化，包括肠道病毒71型（EV71）、柯萨奇病毒A16型（CVA16）以及柯萨奇病毒A6型（CVA6）等[1][2]。流行病学研究表明，手足口病在亚太地区呈现季节性及双季节性流行特征，大多数病例表现为自限性的发热和皮疹[3]，但重症患儿出现神经系统并发症，包括无菌性脑膜炎、脑炎、急性弛缓性麻痹等, 部分重症幸存患儿可遗留神经系统后遗症，给家庭和社会带来沉重的经济负担[3][4][5]。

2、手足口病的发病机制

手足口病病毒主要通过粪-口途径传播，在肠道黏膜上皮细胞中复制，进而侵入局部淋巴组织并可能扩散至全身[2][6][7]。病毒可直接损伤肠黏膜，破坏肠道屏障完整性，导致病毒及内毒素入血，进入血液循环引发病毒血症，进而随血流扩散至全身多个器官与组织，包括皮肤黏膜、中枢神经系统、心肺组织等，引发相应的临床症状与并发症[8][9][10]。疾病的进展与严重程度，与病毒的毒力、肠道屏障完整性、宿主肠道微生态状态及免疫功能密切相关[11][12][13]。其中，肠黏膜屏障损伤引发的 “肠漏”，是病毒入血扩散的核心环节[8][12]；而病毒感染诱发的免疫紊乱与过度炎症反应，是导致重症病例多器官损伤的关键病理基础[6][10]。

3、手足口病的传统治疗方式及局限性

目前临床尚无针对手足口病致病肠道病毒的特效治疗药物[14]。临床处置以对症支持治疗与针对性干预为主，包括退热、补液、纠正水电解质紊乱等[14]。广谱抗病毒药物可以抑制病毒复制，但仅能非特异性抑制病毒复制[15]。已上市的灭活疫苗虽对预防感染效果良好，但存在血清型覆盖不足、6月龄以下高发婴儿无法接种、免疫持久性等局限性[3][14][16]。此外，临床实践中存在显著的抗生素滥用问题，不恰当的抗生素使用不仅无助于病毒清除，反而可诱导细菌耐药性产生、破坏肠道屏障，加重病情[4]。现在越来越多的证据表明，肠道病毒感染与肠屏障完整性密切相关，深入解析手足口病患儿肠道菌群特征，为手足口病的防治提供了新策略[17][18]。

4、酪酸梭菌的临床应用及机制机理

2024年，美国微生物科学院院士赵立平教授带领其团队，在《Cell》上发表了一项研究成果。该研究筛选并鉴定出一组对人体机体健康维持起到关键作用的核心菌群，并将其定义为“基石功能群”[19]。该功能群时能够合成丁酸（又称酪酸）等短链脂肪酸的关键菌群，在调节肠道菌群稳态、强化肠道屏障完整性以及调控机体免疫功能等多个方面，均发挥着十分突出的作用，酪酸梭菌就是其中的典型代表[20]。

4.1 酪酸梭菌的临床应用

临床研究显示，酪酸梭菌CGMCC0313-1在儿童手足口病的辅助治疗中具有显著的临床效果。针对普通型手足口病，酪酸梭菌CGMCC0313-1联合利巴韦林是常用方案。临床研究显示，酪酸梭菌CGMCC0313-1联合利巴韦林联合治疗组总有效率可达92%以上，显著优于单用利巴韦林组，并明显缩短疱疹消退时间、体温恢复时间及食欲改善时间[21][22]。同时，联合治疗可降低血清肌酸激酶（CK）、乳酸脱氢酶（LDH）等心肌酶水平及肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）等炎性因子水平，提示其对病毒引发的心肌损伤和全身炎症具有保护作用[23][24]。

对于重症手足口病，在静脉注射人免疫球蛋白基础上加用酪酸梭菌CGMCC0313-1，可使治疗总有效率达到77.42%，显著提高免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白G（IgG）水平，降低免疫球蛋白M（IgM）及二胺氧化酶（DAO）、D-乳酸（D-LA）、内毒素（ET）等肠道屏障损伤标志物水平，且不增加不良反应发生率[25]。

因此，酪酸梭菌CGMCC0313-1在手足口病的综合治疗中展现出重要的临床价值。

4.2 酪酸梭菌的作用机制

酪酸梭菌之所以能取得上述显著的临床疗效，主要源于其多靶点的作用机制，具体体现在以下几个方面：

4.2.1 构筑肠道屏障

完整的肠道屏障是阻断肠道病毒入血扩散的第一道防线，而酪酸梭菌及其代谢产物丁酸在维护肠道屏障完整性中发挥着不可替代的作用。丁酸是结肠上皮细胞的首选能量来源，能够促进肠上皮细胞增殖与分化，修复受损的肠黏膜[26][27]。研究证实，酪酸梭菌可通过上调G蛋白偶联受体109A（GPR109A）/腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）/过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子 1α（PGC-1α）信号通路，改善肠道上皮细胞的能量代谢与屏障功能，缓解肠道屏障损伤[27][28]。

同时，酪酸梭菌可直接作用于肠道上皮细胞，上调闭合蛋白、紧密连接蛋白-1等紧密连接相关蛋白的表达，降低肠道通透性，有效阻断 “肠漏” 的发生，减少肠道病毒及其毒素进入血液循环的机会，从而抑制病毒血症的发生与全身炎症反应[28][29]。

此外，最新研究发现，酪酸梭菌还可通过激活IL-22/Reg3信号通路，促进肠道抗菌肽的分泌，进一步强化肠道黏膜的化学屏障功能，增强肠道对病原体的抵御能力[28]。

4.2.2 调节肠道菌群平衡：

健康的肠道微生态是抵御病原体定植与入侵的核心基础，而手足口病患儿普遍存在肠道菌群多样性下降、有益菌丰度降低、有害菌过度增殖的菌群失调状态[17][18]。酪酸梭菌作为肠道基石菌，能高效产生丁酸，抑制肠道病毒及有害菌的过度生长，促进有益菌增殖，恢复微生态稳态[26][30][31]。

一方面，酪酸梭菌可通过代谢产生丁酸降低肠道腔内 pH 值，营造适合有益菌生长的酸性厌氧环境，促进双歧杆菌、乳杆菌等肠道有益共生菌的增殖，提升肠道菌群的物种多样性与功能稳定性[26][31]。

另一方面，酪酸梭菌可分泌抗菌肽等抑菌物质，抑制肠道内致病菌与条件致病菌的过度生长，减少有害代谢产物的生成，从而纠正手足口病患儿的肠道菌群失调状态，抑制肠道病毒在肠道内的定植与复制，从感染源头阻断疾病的发生与进展[26][31]。

最新微生物组研究证实，酪酸梭菌干预可显著提升抗生素暴露模型小鼠肠道菌群的多样性，恢复肠道核心功能菌群的丰度，证实其在肠道微生态稳态重建中的核心作用[31]。

4.2.3 调控免疫应答

T辅助细胞17 /调节性T细胞（Th17/Tregs）平衡是维持宿主免疫稳态的核心，而酪酸梭菌代谢产生的丁酸可通过抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC）的活性，增加FOXP3基因座上组蛋白的乙酰化水平，从而促进Tregs细胞的分化与功能成熟，维持Th17/Tregs细胞的平衡，实现对免疫稳态的精准调控[26][32]。临床研究也证实，酪酸梭菌可通过调节Th17/Tregs细胞平衡，抑制过度炎症反应，同时增强机体的抗病毒免疫应答，这一机制也是其降低手足口病重症转化风险的核心基础[33]。此外，酪酸梭菌还可促进肠道黏膜分泌型免疫球蛋白 A（SIgA）的释放，SIgA 是肠道黏膜局部免疫的核心效应分子，可与肠道内的病毒颗粒结合，阻断病毒对肠道上皮细胞的黏附与入侵，同时激活体液免疫应答，加速机体对病毒的清除[34][35]。

4.2.4 抑制炎症反应

丁酸作为一种天然的HDAC抑制剂，可通过抑制HDAC的活性，调控炎症相关基因的表达，抑制NF-κB等促炎信号通路的激活，从而减少TNF-α、IL-6、IL-1β等促炎细胞因子的生成与释放，缓解全身炎症反应[4][32]。临床研究数据显示，酪酸梭菌联合利巴韦林治疗可显著降低手足口病患儿血清TNF-α、IL-6等促炎因子水平，同时改善心肌酶谱指标，证实其可有效缓解病毒感染引发的全身炎症反应与心肌组织损伤[23][24]。此外，丁酸还可通过抑制炎症细胞的浸润与活化，减少炎症介质对肠道黏膜、心肌、神经系统等组织的损伤，改善手足口病患儿的临床症状，降低重症并发症的发生风险，改善疾病预后[26][32]。

5、总结

手足口病是我国5岁以下儿童高发肠道病毒传染病，重症可致神经系统与心肺损伤，传统治疗无特效药物、疫苗覆盖有限，抗生素滥用还会加重肠道损伤。肠道屏障破损、菌群失调、免疫紊乱及过度炎症是病情加重的关键。

基石菌酪酸梭菌可通过修复肠道屏障、调节肠道菌群、调控免疫平衡、抑制炎症，多靶点阻断病毒扩散与重症转化。临床证实，酪酸梭菌CGMCC0313-1联合常规治疗[21][22][23][24][25]，能显著提升疗效、缩短症状时间、降低并发症风险。

值得关注的是，酪酸梭菌制剂2004年获国家药监局批准为绿标OTC非处方药[36][37]，标志着我国领先欧美等国二十余年实现产丁酸菌药品产业化，为手足口病微生态干预提供成熟临床基础。

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