吴太明

南召县人民医院儿科一病区主任、河南省呼吸与重症医学会儿科分会委员、南阳市医学会儿科分会委员

【摘要】肠道与远端器官之间的通讯网络已成为生物医学研究的前沿热点。近年来，“肠-乳轴”作为肠道菌群与乳腺间的双向通讯网络备受关注。产丁酸菌作为肠道基石菌，其丰度变化与多种乳腺疾病的发生发展密切相关。其代谢产物丁酸不仅是结肠上皮细胞的关键能量来源，更在维持肠屏障完整性、调节免疫稳态及防止肿瘤发生中发挥关键作用。然而，现代生活方式、抗生素滥用及饮食结构的改变导致肠道产丁酸菌匮乏，这种微生态失衡会导致肠屏障受损，诱发全身性低度炎症，进而经由肠-乳轴驱动乳腺炎乃至乳腺癌的病理进程。本文系统综述了产丁酸菌调控肠-乳轴的作用机制，并总结了产丁酸菌在乳腺相关疾病中的基础与临床干预研究进展，旨在为肠-乳轴相关疾病的微生态治疗策略提供理论依据。

【关键词】产丁酸菌、酪酸梭菌、基石菌、乳腺炎、乳腺癌、丁酸

1 引言

乳腺癌是女性中最常见且发病率最高的恶性肿瘤[1]。根据2022年全球癌症数据，乳腺癌新发病例约有230万例，使其成为继肺癌之后第二大常见癌症类型，其发病率在全球每年都在上升[2]；在中国，2022年乳腺癌新发病例约35.7万例[3]。除乳腺癌外，乳腺炎同样是困扰广大女性的常见乳腺疾病[4]。Tang等开展的前瞻性队列研究显示，产后6个月内哺乳期乳腺炎的发病率为6.3%，累积发病率达10.3%[5]。乳腺疾病不仅严重威胁女性生命健康，还对患者的生活质量、心理健康以及母婴关系造成深远的影响[6]。然而，当前的治疗手段仍存在明显局限[7-9]。肿瘤耐药性的产生使得乳腺癌患者疗效不佳、复发风险增高[7]。就乳腺炎而言，其发生发展主要与乳汁淤积、致病菌感染、外伤和慢性低度炎症四大病因相关[10]。现有治疗手段虽能针对前三种病因进行一定程度的干预——如通过手法排乳或借助吸乳器疏通淤积的乳汁、通过抗生素杀灭入侵的病原菌等[11, 12]，但针对由慢性低度炎症驱动的乳腺炎常采用糖皮质激素、非甾体抗炎药、免疫抑制剂等传统治疗手段，存在治疗效果有限、不良反应突出等明显局限，难以从源头遏制疾病，乳腺炎易复发[12, 13]。不仅如此，长期慢性炎症通过持续激活促癌通路，营造免疫抑制的微环境等驱动乳腺上皮细胞恶性转化，最终诱发乳腺癌[14]。综上，目前传统疗法仅能对症治疗，无法从根源上遏制乳腺疾病进展，已难以满足临床需求，亟需从更系统的视角审视乳腺疾病的防治[8, 9, 15]。

近年来，随着微生物组学技术的飞跃，研究视角从单一的乳腺组织转向了更广阔的系统性调控网络，特别是“肠-乳轴”的发现揭示了肠道菌群及其代谢产物在乳腺健康中的决定性作用[15]。在肠道菌群中，产丁酸菌被证实为维持肠道稳态的基石菌群[16, 17]。2024年美国微生物院院士赵立平在《Cell》上发表突破性研究，提出“基石功能群”概念，指出以产丁酸菌为代表的菌群是维系肠道微生态稳定的核心功能类群，其丰度降低与多种疾病的发生发展密切相关[18]。2026年，美国詹姆斯麦迪逊大学Velayudhan团队在《International Journal of Molecular Sciences》发表系统综述，明确将以酪酸梭菌为代表的产丁酸菌定义为肠道“基石菌”，强调其在维护肠道屏障完整性，消除炎症，调控宿主免疫及维持整体健康中发挥不可替代的核心作用[16]。临床研究发现，乳腺炎及乳腺癌患者肠道内产丁酸菌的丰度显著降低，提示产丁酸菌匮乏是乳腺疾病的重要诱因[19]。丁酸作为产丁酸菌的核心代谢产物，具有能维护肠屏障完整性[20]，阻断内毒素移位，遏制慢性炎症及抗癌功能[21]。不仅如此，母体肠道产丁酸菌不仅影响母体自身乳腺健康，还能通过母乳实现母-婴垂直传递，将丁酸等生物活性代谢物递送至子代，进而调控婴儿早期肠道菌群定植格局与黏膜免疫发育编程，并对子代远期代谢稳态与免疫健康产生持续性影响[8, 22]。在众多产丁酸菌中，酪酸梭菌（又称丁酸梭菌）是产丁酸基石菌中研究最深入、应用最广泛的代表，安全性已得到充分验证[23]。这些优势使其在肠-乳轴相关疾病的靶向干预中具备独特的转化应用价值[23]。

2 产丁酸菌匮乏诱发并驱动肠-乳轴相关疾病

2.1 乳腺炎患者中产丁酸菌的匮乏

动物实验研究已证实，乳腺炎的发生发展与肠道产丁酸菌丰度的显著降低密切相关[9, 17]。Zhao等发表在《Cell Reports》上的研究，通过16S rRNA测序和粪菌移植实验发现，患有乳腺炎的奶牛肠道菌群中，产丁酸菌属的丰度较健康奶牛显著下降，且其丰度与乳腺炎严重程度呈负相关[17]；将乳腺炎患者的粪便菌群移植给小鼠能成功诱导乳腺炎样病理改变，而补充产丁酸菌能通过产生丁酸改善乳腺炎和微生物失调，提示肠道产丁酸菌减少是乳腺炎发病的重要危险因素[17]。Zhao等通过小鼠模型进一步证实，提高肠道产丁酸菌的丰度能提高丁酸含量，激活巨噬细胞中HDAC3介导的抗致病菌程序，消除金黄色葡萄球菌诱导的乳腺组织炎症反应并降低乳腺上皮屏障通透性[9]。这些证据共同提示，产丁酸菌匮乏并非是乳腺炎的伴随现象，而是诱发疾病发生的重要病理环节[9, 17]。

2.2 乳腺癌患者中产丁酸菌的匮乏

Shrode等发表在《Scientific Reports》的研究对美国中西部地区22例乳腺癌患者与19例健康对照的粪便样本进行了16S rRNA基因测序和宏基因组分析，结果显示乳腺癌患者肠道中多种产丁酸菌的丰度显著降低[19]；功能预测分析进一步揭示，乳腺癌患者肠道菌群中丁酸等短链脂肪酸含量明显降低，提示产丁酸菌匮乏诱发乳腺癌的关键因素[19]。Li等人在《Veterinary Sciences》发表综述指出，这种菌群结构的改变（产丁酸菌匮乏）不仅影响了丁酸的生成，还削弱全身免疫功能，创造了有利于肿瘤发生发展的微环境[8]。动物实验也支持这一观点，高脂饮食诱导的产丁酸菌匮乏模型中，小鼠乳腺组织的炎症因子水平升高并显著影响乳腺健康，肿瘤易感性增加[24]。

这些证据一致表明，无论是乳腺炎乳腺癌，其发生发展均与肠道产丁酸菌的匮乏存在显著的负相关性，并提示提高产丁酸菌丰度是干预乳腺疾病的重要手段[8, 17]。

3. 产丁酸菌匮乏诱发乳腺疾病的病理机制

产丁酸菌作为肠道“基石菌”，是机体抵御慢性炎症持续化的关键防线[16]。产丁酸菌匮乏诱发乳腺疾病的病理机制包括：（1）产丁酸菌丰度降低，丁酸水平下降，肠道屏障破损，最终导致“肠漏”[25]。（2）内毒素入血，诱导肠源性乳腺炎[15, 26]。（3）免疫稳态破坏进一步加剧炎症持续与乳腺组织损伤[27]。（4）激活促癌通路，营造免疫抑制的微环境，发展为乳腺癌[28, 29]。综上，形成产丁酸菌匮乏→丁酸不足→肠漏→毒素易位→免疫失衡→慢性炎症→癌变”的病理链条[15, 25, 27, 28]。

图1产丁酸菌匮乏诱发乳腺疾病的病理机制

4 产丁酸菌介导肠-乳轴调控的作用机制

4.1 维持肠道屏障完整性与内毒素阻断机制

产丁酸菌通过其代谢产物丁酸维护肠道屏障完整性，从而阻断内毒素易位，是“肠-乳轴”调控的核心环节之一[17]。产丁酸菌匮乏会导致肠道内丁酸不足[30]。作为结肠上皮细胞的关键能量来源，丁酸通过β-氧化途径为肠上皮细胞的增殖、更新与修复提供能量，并能促进肠上皮细胞的修复与再生[31]。产丁酸菌通过产生丁酸，上调紧密连接蛋白ZO-1、Occludin、Claudin-1等的表达，有效修复受损的肠屏障[31]。在分子机制上，丁酸通过激活AMP活化蛋白激酶（AMPK），促进紧密连接蛋白的组装与重分布，维护肠屏障[32]；亦能通过激活法尼醇X受体（FXR）信号通路，上调紧密连接蛋白表达[33]；丁酸作为组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，通过抑制HDAC和NLRP3炎性小体活化，维持上皮黏附连接、促进上皮更新，从而保护肠屏障[34]。

肠道屏障受损是导致内毒素（如脂多糖，LPS）和致病菌从肠道易位至全身循环的主要途径，这一过程被称为“肠源性感染”[15]。研究表明，丁酸能维护肠屏障的完整性，从而有效减少LPS从肠腔向血液循环的易位[35]。不仅如此，产丁酸菌通过调节肠道微生态组成，降低产内毒素菌的相对丰度，从源头上减少内毒素的产生。丁酸能降低脱硫弧菌科等产内毒素菌的比例[36]。Zhao等研究表明产丁酸菌通过产生丁酸，抑制肠道病原菌向乳腺的易位[17]。通过上述多重机制，产丁酸菌能有效阻断“肠漏”，阻止致病菌、内毒素等有害物质易位进入血液，从源头阻断乳腺炎的发生[17, 35, 36]。

4.2 抑制慢性炎症与调节系统免疫

产丁酸菌通过其核心代谢产物丁酸，从多个层面调控炎症反应与系统免疫稳态[26, 37, 38]。在LPS诱导的小鼠乳腺炎模型中，丁酸通过抑制NF-κB信号通路及HDAC活性，显著降低乳腺组织中TNF-α、IL-6和IL-1β的水平，阻断LPS诱导的促炎级联反应[26]；研究表明，丁酸能促进调节性T细胞（Treg）的分化与功能，同时抑制促炎性Th17细胞的过度活化，从而恢复Treg/Th17平衡[39-41]；丁酸还能调节巨噬细胞极化状态，促进巨噬细胞向 M2 型极化[37]；此外，丁酸能有效抑制NLRP3炎症小体的异常激活，减少IL-1β等促炎因子的释放，阻断炎症信号的持续放大[38]。综上，产丁酸菌及其代谢产物丁酸在维持免疫细胞平衡、抑制慢性炎症和重建免疫耐受方面具有不可替代的作用[26, 37, 38]。

4.3 肿瘤免疫监视与微环境调控机制

Li等在《Cancer Medicine》上证实，口服酪酸梭菌活菌制剂能显著抑制4T1乳腺癌小鼠的肿瘤进展，其机制涉及激活全身抗肿瘤免疫并重塑肿瘤微环境[42]。从分子机制上看，丁酸对CD8⁺ T细胞的调控作用是其调控肿瘤免疫微环境的核心[43, 44]。产丁酸菌产生的丁酸直接作用于CD8⁺ T细胞，通过直接杀伤作用和调控CD8⁺ T细胞干性程序，显著增强其抗肿瘤效应[43, 44]；Kang[43]等研究表明丁酸能直接结合CD8[+] T细胞表面的Toll样受体5（TLR5），激活下游NF-kappaB（p65）信号通路，最终促进I颗粒酶B（Granzyme B）、IFN-γ与TNF-α等细胞毒性效应分子的转录，促进CD8[+]T细胞的杀伤效应[43]。不仅如此，丁酸还能激活转录因子FOXO1，并通过FOXO1-TCF-1轴调控CD8⁺ T细胞的干性程序，从而保障免疫监视功能的运行，实现对异常肿瘤细胞的实时清除[45, 46]。

4.4 抑制促癌信号通路与诱导肿瘤细胞凋亡

产丁酸菌及其代谢产物丁酸还能作用于乳腺肿瘤细胞，诱导肿瘤细胞凋亡[21, 47, 48]。丁酸通过抑制Wnt/β-catenin信号通路的异常活化，降低核内β-catenin及下游靶基因c-Myc的表达，从而阻断促增殖与促转移信号传导[47]；丁酸还能诱导肿瘤细胞发生线粒体依赖性凋亡，促进细胞周期阻滞，直接清除具有恶变潜能的细胞[21, 47]。Salimi等在《Lipids in Health and Disease》上发表研究表明丁酸能抑制MCF-7和MDA-MB-468乳腺癌细胞的活力，而对正常乳腺细胞MCF-10A无显著影响[21]；此外，酪酸梭菌还被发现能下调METTL3等促癌因子的表达，进而抑制上皮-间质转化（EMT）等促转移过程[48]。综上，产丁酸菌通过释放丁酸，不仅抑制促癌信号通路，更直接诱导其凋亡，发挥抗肿瘤作用[21, 47, 48]。

4.5 影响子代健康

产丁酸菌通过分泌丁酸通过GPR43信号通路，调控派伊尔结中T滤泡辅助细胞（Tfh）功能，促进B细胞分化为IgA⁺浆细胞（促进分泌型IgA产生）[6]。不仅如此，产丁酸菌的代谢产物丁酸能显著上调CCL28的表达（CCR10的配体），促进IgA⁺浆细胞等免疫细胞向乳腺定向迁移[49, 50]。最新动物实验表明，提高母体产丁酸菌丰度，显著提高了乳汁中免疫球蛋白（如IgG、IgA）的水平，从而为后代提供被动免疫[22]。Miao等研究表明给哺乳母鼠服用酪酸梭菌能调节其后代肠道菌群的平衡[51]。不仅如此，增加母体肠道丁酸含量能显著增加母体及后代血清中的IgA和IgG水平，并上调母体及后代肠道中ZO-1、Occludin和Claudin-1的表达，从抗氧化、免疫及屏障功能三个维度改善子代健康[52]。研究表明，接受产丁酸菌富集母体乳汁的子代，肠道屏障完整性得到维护[52]，对病原菌感染的抵抗力显著提高[9]。不仅如此，母体肠道内的产丁酸菌通过其代谢产物丁酸，在胎儿期通过表观遗传修饰、调节胎盘功能及免疫等途径，对子代的远期健康和智力产生深远影响[53-56]。在表观遗传层面，丁酸作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂，通过影响组蛋白乙酰化修饰调控胎儿大脑中与神经发育相关基因的表达[53]。在调节胎盘功能层面，丁酸能上调血管内皮生长因子水平，促进胎盘微血管增殖与血管重塑，保障胎儿宫内正常生长发育[54]。在免疫层面，丁酸通过促进母体Treg分化，这对于建立免疫耐受、预防自身免疫性疾病至关重要[55, 56]。综上，产丁酸菌不仅能增强母体及乳腺免疫防御能力，也能为子代构建起强大的免疫防御体系[8, 22]。

5 产丁酸菌靶向干预肠-乳轴相关疾病的应用研究

5.1 产丁酸菌防治乳腺炎的应用研究

乳腺炎的发生发展与肠道产丁酸菌状态密切相关[8, 57]。研究表明，哺乳期乳腺炎患者肠道中产丁酸菌丰度显著下降，金黄色葡萄球菌诱导的小鼠乳腺炎模型中肠道产丁酸菌亦明显减少，说明产丁酸菌匮乏与乳腺炎发生存在密切关联[8]。余青红等人在《中国中西医结合杂志》上发表的随机对照试验中，纳入了138例哺乳期急性乳腺炎患者，联合酪酸梭菌能有效遏制哺乳期急性乳腺炎患者的乳房局部症状，调节乳汁微生物群结构[57]。Zhao等人在《Cell Reports》上发表的研究明确指出，产丁酸菌通过分泌丁酸显著抑制肠道菌群失调引发的细菌移位，进而减轻小鼠乳腺炎的病理损伤[17]。Wang等[58]在《British Journal of Pharmacology》上发表的研究表明，在脂多糖（LPS）乳腺内注射诱导的BALB/c小鼠乳腺炎模型中，产丁酸菌代谢产生的丁酸能显著减轻乳腺组织病理损伤，降低乳腺组织中TNF-α、IL-6和IL-1β的表达水平[58]；进一步的小鼠乳腺上皮细胞（mMECs）体外实验证实，产丁酸菌的代谢产物丁酸通过抑制NF-κB信号通路激活并抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC）活性，遏制LPS诱导的乳腺上皮细胞炎症反应 [58]。

5.2 产丁酸菌防治乳腺癌的应用研究

Shrode等发表在《Scientific Reports》的研究对22例乳腺癌患者与19例健康对照的粪便样本进行了16S rRNA基因测序和宏基因组分析，结果显示乳腺癌患者肠道中多种产丁酸菌的丰度显著降低[19]。Zhang等在《Journal of Cancer Research and Clinical Oncology》上利用气相色谱检测发现，乳腺癌患者粪便中丁酸水平显著低于健康对照人群[29]。上述临床研究表明乳腺癌的发生发展与肠道产丁酸菌减少、丁酸供给不足密切相关[59]。在动物干预研究方面，Li等在《Cancer Medicine》上发表的研究以4T1小鼠乳腺癌细胞接种BALB/c小鼠建立乳腺癌荷瘤模型，与模型对照组相比，酪酸梭菌单用组肿瘤体积亦缩小40%、肿瘤重量下降24%[42]。Cui等发表在《Signal Transduction and Targeted Therapy》上的研究指出，在小鼠自发性肿瘤模型和原位肿瘤模型中，提高小鼠肠道产丁酸菌丰度能显著逆转小鼠致癌效应，遏制乳腺癌进程[59]。综上，产丁酸菌及其代谢产物丁酸在乳腺癌的防治中发挥重要作用[19, 29]。

5.3 产丁酸菌通过肠-乳轴影响子代健康的应用研究

近年来，母体补充产丁酸菌对乳汁质量及子代健康的影响已在多种动物模型中受到关注[60]。Nuntapaitoon等人在妊娠后期及哺乳期母猪日粮中添加酪酸梭菌，发现益生菌组母猪乳汁蛋白质含量和酪蛋白含量均显著高于对照组，同时仔猪17日龄腹泻比例显著降低[60]。Ruampatana 等人采用类似干预方案，从母猪预产期前一周开始添加酪酸梭菌（10 g/天/头）直至断奶，同样观察到仔猪腹泻发生率显著下降[61]。在小鼠模型中，Miao 等人通过在哺乳期灌胃给予母鼠酪酸梭菌，有助于预防Th1/Th2的失衡，并帮助预防自身免疫疾病的发生，并增强子代肠道对感染的抵抗能力[51]。不仅如此，孕期宫内编程会决定子代健康和智力[62]。Zhou等发表在《Gut Microbes》的研究发现孕妇肠道中产丁酸菌丰度与胎儿神经发育延迟呈现显著负相关，将产前抑郁孕妇的肠道菌群移植至孕鼠后，子代出现显著的认知功能缺陷[62]，而提高孕鼠肠道丁酸含量能显著逆转子代的学习记忆障碍及脑内神经炎症通路的异常激活，有效避免子代神经发育异常[62]。Heinecke等发表在《Molecular and Cellular Endocrinology》上的研究表明在哺乳期间提高母体肠道丁酸含量能有效避免胎儿肝脏脂质过度积累，预防胎儿发生代谢紊乱，对子代的生长和发育具有重要影响[63, 64]。此外，前瞻性队列研究显示，孕期母体粪便中产丁酸菌的丰度与子代2岁时的内化行为问题呈显著负相关，进一步支持了产丁酸菌在宫内编程中的重要作用[65]。上述研究表明，妊娠后期及哺乳期母体补充产丁酸菌能对子代远期认知、行为健康等产生积极影响，展现了产丁酸菌在保护子代健康与智力中的重要价值[51, 60, 61]。

6 总结与展望

“肠-乳轴”概念的提出与深化，打破了以往局限于乳腺局部治疗的传统思维，为乳腺疾病的防治提供了全新的系统性微生态视角[60]。本文系统梳理了产丁酸菌作为肠道“基石菌”，通过其核心代谢产物丁酸，在修复肠屏障，阻断内毒素易位，阻断慢性炎症与调节系统免疫，重塑肿瘤微环境以及介导共享黏膜免疫等方面的关键机制[61,62]。大量基础与临床证据表明，产丁酸菌的匮乏于乳腺炎与乳腺癌发生发展密切相关[8, 19]；而补充以酪酸梭菌为代表的产丁酸菌，不仅能显著缓消除乳腺炎症、抑制乳腺癌进程，还能通过母乳的垂直传递，为子代构建早期的肠道微生态与免疫防御体系[51]。

目前，在国家863项目的支持下，医用微生态制品开发国家地方联合工程研究中心自主选育出了具有独特药理作用的酪酸梭菌CGMCC0313-1菌株，突破了益生菌制品需低温冷链储运的技术瓶颈，成功实现产品室温储运、规模化生产[66]，相关技术已获得中国、美国等多国专利授权（如ZL 200610086642.3、US 7785581）[67]。凭借其良好的疗效和安全性，酪酸梭菌活菌胶囊与酪酸梭菌活菌散等微生态制剂已经国家药品监督管理局批准为绿标OTC国药准字药品（S20040084，S20040088）[68, 69]。

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