王园园

河北医科大学第一医院

【摘要】糖尿病及胰腺疾病严重威胁人类健康，现有诊疗手段存在诸多局限。近年来，“肠-胰轴”作为肠道菌群与胰腺间的双向通讯网络备受关注，其中基石菌产丁酸菌，在维持该轴稳态中发挥关键的作用。本文系统综述了产丁酸菌在1型糖尿病（T1D）、2型糖尿病（T2D）、急性胰腺炎（AP）、慢性胰腺炎（CP）及胰腺导管腺癌（PDAC）中的匮乏证据，并全面阐述了产丁酸菌通过维持肠屏障完整性、促进肠促胰素分泌、保护胰岛β细胞功能、维持肠道免疫稳态、抑制胰腺炎症与纤维化以及介导肿瘤免疫监视等多重途径调控肠-胰轴的作用机制。同时，本文总结了以酪酸梭菌为代表的产丁酸菌在以上疾病中的基础与临床干预研究进展。本综述旨在为肠-胰轴相关疾病的微生态治疗策略提供理论依据。

【关键词】肠道基石菌；产丁酸菌；酪酸梭菌；丁酸；肠-胰轴

1 引言

全球数亿人饱受糖尿病及胰腺疾病的困扰。1型糖尿病（T1D）的发病率呈持续上升趋势，全球患病人数已从2021年的840万增至2025年的950万[1]。2型糖尿病（T2D）的流行形势更为严峻，患病人数已逾5亿，且预计未来数十年内仍将持续攀升[2]。在胰腺疾病方面，急性胰腺炎（AP）是常见的消化系统急症，其中重症急性胰腺炎（SAP）合并持续器官衰竭时死亡率高达40%[3]。慢性胰腺炎（CP）则以进行性、不可逆的胰腺纤维炎症为特征，常伴有胰腺内外分泌功能不全，严重影响患者生活质量[4]。而胰腺导管腺癌（PDAC）作为最致命的恶性肿瘤之一，5年生存率不足10%，全球发病率与死亡率几乎持平[5]。尽管诊疗技术不断进步，上述疾病仍普遍缺乏特异性治疗手段。这种“高发病率-低治愈率”的困境迫使研究者将目光从单纯的胰腺本身投向更广阔的系统性调控网络。

在此背景下，“肠-胰轴”作为肠道与胰腺之间的双向通讯网络受到了广泛关注。该轴通过神经通路、内分泌信号（尤其是肠促胰素）、免疫细胞迁移以及微生物代谢产物等多个层面实现肠与胰的精密调控[6, 7]。在肠道菌群中，存在一类具有关键性、支撑性作用的特定功能菌群，即肠道基石菌，其核心特征是能够产生丁酸（又称酪酸），通过其自身代谢活动维持肠道微生态稳态，并进而对宿主健康产生系统性影响[8]。因此，作为基石菌的产丁酸菌在肠-胰轴稳态调控中也发挥着重要作用。大量证据显示，产丁酸菌在T1D、T2D、AP、CP及PDAC患者或动物模型中均存在显著匮乏，其核心代谢产物——丁酸分泌不足[9-13]。而丁酸不仅是结肠上皮细胞的主要能量来源，还通过激活G蛋白偶联受体（如GPR41/FFAR3、GPR43/FFAR2）、抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC）等多重信号通路，在宿主代谢调控与免疫监视中发挥重要作用[14]。因此，产丁酸菌匮乏，丁酸分泌不足，导致肠屏障完整性受损、肠道免疫耐受破坏、肠促胰素分泌异常、胰岛β细胞功能紊乱及抗肿瘤免疫监视削弱，从而诱发并驱动上述疾病的发生[9-13]。在众多产丁酸菌中，酪酸梭菌（又称丁酸梭菌）是产丁酸基石菌的代表菌，其临床应用历史已超过半个世纪，安全性已得到充分验证[15]。这些优势赋予了酪酸梭菌在肠-胰轴相关疾病干预中独特的应用价值。

基于上述认识，本文系统综述了产丁酸菌在上述五种疾病中的匮乏证据。此外，本文从维持肠屏障完整性、促进肠促胰素分泌、调控胰岛β细胞功能、塑造肠道免疫稳态、维持外分泌胰腺稳态及发挥胰腺肿瘤免疫监视作用六个方面，阐述了产丁酸菌介导肠-胰轴调控的作用机制，并总结以酪酸梭菌为代表的产丁酸菌靶向干预上述疾病的应用研究进展，以期为肠-胰轴相关疾病的微生态治疗策略提供理论依据。

2 产丁酸菌匮乏诱发并驱动肠-胰轴相关疾病

产丁酸菌作为肠道基石菌，在维持宿主代谢与免疫稳态中发挥关键作用。大量研究证据表明，在T1D、T2D、AP、CP及PDAC中，均存在产丁酸菌丰度显著下降及丁酸水平不足[9-13]。值得注意的是，在疾病前期阶段即能观察到产丁酸菌的显著匮乏，提示其并非疾病的继发伴随现象，而是通过多重机制诱发并驱动了上述疾病[16]。为系统呈现上述疾病中该菌匮乏的共性证据，本节将分述各类疾病患者中产丁酸菌丰度降低的相关研究。

2.1 1型糖尿病患者中产丁酸菌的匮乏

近年来，多项独立研究一致证实，T1D患者中存在产丁酸菌丰度显著降低及丁酸不足。通过整合宏基因组学和代谢组学分析，在独立发现队列和验证队列中发现，T1D儿童肠道中产丁酸菌属丰度显著降低，丁酸代谢通路关键基因表达下调，粪便丁酸等的浓度显著降低[17]。对成人T1D患者的观察性研究显示，患者肠道中产丁酸菌显著减少，丁酰辅酶A转移酶基因丰度降低[18]。对芬兰T1D高危儿童的宏基因组学分析表明，产丁酸菌在自身抗体阳性儿童中比例降低[9]。在跨非洲和亚洲四国的多中心研究中证实，产丁酸菌的丰度与T1D疾病的严重程度呈负相关[19]。综上， T1D患者肠道中产丁酸菌丰度及其代谢产物丁酸水平显著降低，且产丁酸菌的丰度与疾病严重程度呈负相关[17-19]。

2.2 2型糖尿病患者中产丁酸菌的匮乏

T2D患者肠道存在产丁酸菌丰度的显著降低。通过宏基因组关联研究（MGWAS）分析了345例中国T2D患者，发现患者的肠道中产丁酸菌普遍减少，而条件致病菌显著增加[10]。对13项病例对照研究（575例T2D患者 vs 840例健康对照）的系统综述进一步证实，产丁酸菌丰度与血糖参数呈显著负相关[20]。值得注意的是，产丁酸菌的减少并非T2D的继发后果。丹麦糖尿病前期队列研究显示，与正常血糖调节者相比，糖尿病前期个体肠道中产丁酸菌丰度已显著降低[16]。在一项纳入近1500名未接受降糖治疗的瑞典人群队列研究中发现，糖尿病前期及2型糖尿病患者的肠道菌群中产丁酸菌丰度显著降低，提示产丁酸菌匮乏诱发并驱动T2D的发生[21]。

2.3 急性胰腺炎患者中产丁酸菌的匮乏

AP患者肠道产丁酸菌显著减少。通过直肠拭子样本的16S rRNA测序证实，产丁酸菌是中重症急性胰腺炎（MSAP）和SAP患者中显著减少最多的菌[22]。同时，动物模型研究亦支持这一发现。在SAP合并腹腔高压大鼠模型中证实，产丁酸菌在SAP+IAH组中的丰度显著降低，而多种致病菌显著增多[11]。发表在《Gut》上的一项动物实验研究显示，将小鼠以高脂低纤维饮食喂养4周后发现，在尚未诱导急性坏死性胰腺炎之前，即已观察到小鼠肠道菌群多样性显著降低及盲肠丁酸匮乏[23]。后续在此基础上诱导胰腺炎后，发现该组小鼠的坏死性胰腺炎死亡率显著高于对照组，说明产丁酸菌匮乏显著增加了疾病向坏死性胰腺炎进展的易感性[23]。

2.4 慢性胰腺炎患者中产丁酸菌的匮乏

CP是一种进行性、不可逆的纤维炎症性疾病，常伴有胰腺内外分泌功能不全[24]。CP患者肠道中产丁酸菌的匮乏已在相关研究中得到证实。Jandhyala等通过16S rRNA测序对CP患者与健康对照进行比较，发现CP患者中产丁酸菌的丰度显著减少，而这些产丁酸菌的减少与血浆内毒素水平升高及糖代谢异常密切相关[12]。Yang等在小鼠CP模型中同样证实，其肠道产丁酸菌丰度显著降低[25]。综上，在CP患者及动物模型中均观察到肠道产丁酸菌丰度的显著降低。

2.5 胰腺导管腺癌患者中产丁酸菌的匮乏

PDAC患者肠道菌群呈现显著的产丁酸菌减少。对中国PDAC患者进行宏基因组测序分析，发现患者肠道中多种产丁酸菌丰度显著降低，同时菌群α多样性亦低于健康对照[26]。Nagata等在日本PDAC患者中发现，产丁酸菌丰度显著减少，尤其在晚期患者中更为明显[13]。Wang等对中国热带地区PDAC患者的宏基因组分析也显示，多种产丁酸菌丰度显著降低，且与中性粒细胞/淋巴细胞比值呈显著负相关[27]。上述跨地域研究一致表明，PDAC患者肠道产丁酸菌的减少具有普遍性，且导致其代谢产物丁酸匮乏。

3 产丁酸菌介导肠-胰轴调控的作用机制

3.1 维持肠屏障完整性与遏制内毒素及致病菌移位的机制

产丁酸菌的代谢产物——丁酸是结肠上皮细胞的关键能源，能上调紧密连接蛋白与黏蛋白MUC2的表达、强化黏液层，从而维持肠屏障完整性[28, 29]。一方面，产丁酸菌匮乏则肠屏障受损，脂多糖（LPS）移位形成代谢性内毒素血症，经TLR4/NF-κB通路驱动全身低度炎症、胰岛炎症与胰岛素抵抗；TLR4敲除小鼠对高脂饮食诱导的胰岛素抵抗显著减轻，印证了这一链条[30, 31]。另一方面，当产丁酸菌匮乏导致肠屏障受损时，肠道致病菌也能通过受损的肠屏障向胰腺移位，直接诱发并加重胰腺局部感染与炎症损伤[32-34]。肠道致病菌移位是导致胰腺感染坏死的直接原因，会引发脓毒症及多器官功能障碍等严重并发症，显著增加患者的病死率[35]。

在SAP合并腹腔高压大鼠模型中证实，灌胃酪酸梭菌或丁酸显著上调紧密连接蛋白ZO-1、claudin-1和occludin的表达，同时下调claudin-2和MMP9的表达，降低血浆二胺氧化酶（DAO，肠上皮损伤的标志物）、LPS和炎症因子水平[32]。16S rRNA测序显示，补充酪酸梭菌能恢复肠道菌群丰富度和多样性，增加其他益生菌数量，减少致病菌数量[32]。Yan等发现，酪酸梭菌通过下调基质金属蛋白酶9（MMP9）保护SAP后的胰腺和肠道损伤[36]。MMP9能降解毛细血管基底膜，其上调增加微血管通透性，破坏肠屏障的血管层防线[37]。酪酸梭菌通过抑制MMP9表达，维持了毛细血管屏障的完整性，从而在内毒素穿过上皮后阻止其进一步入血，与上调紧密连接蛋白协同发挥肠屏障保护作用[36]。

3.2 促进肠促胰素分泌的机制

肠促胰素尤其是胰高血糖素样肽-1（GLP-1）在维持血糖稳态中发挥关键作用[38]。SCFAs（尤其是丁酸）能通过刺激肠L细胞分泌GLP-1发挥血糖调控作用[38]。产丁酸菌产生的丁酸，通过激活G蛋白偶联受体FFAR2（GPR43）刺激GLP-1分泌[39]。Ducastel等发现，核受体FXR激活能抑制丁酸等SCFAs诱导的GLP-1分泌[40]。FXR激动剂GW4064处理能降低FFAR2表达和下游Gαq信号，从而减弱丁酸等SCFAs诱导的GLP-1分泌[40]。这一发现提示，产丁酸菌产生的丁酸等SCFAs通过FFAR2促进GLP-1分泌，而FXR信号能负向调控这一过程[40]。而产丁酸菌匮乏通过削弱肠促胰素效应而损害葡萄糖稳态[38]。

3.3 调控胰岛β细胞功能与分化的机制

产丁酸菌产生的丁酸不仅通过肠促胰素间接影响胰岛β细胞功能，还能直接作用于胰岛细胞。在新生猪胰岛样细胞簇中发现，丁酸处理能显著上调胰岛素基因表达，增加β细胞数量[41]。丁酸能使胰岛素基因表达上调2.6～4.7倍，同时上调NKX6.1等β细胞成熟标志物的表达，下调未成熟β细胞标志物ALDOB和内分泌祖细胞标志物NGN3的表达[41]。流式细胞术证实丁酸处理使胰岛素阳性细胞从33.1%增至43.8%[41]。机制研究表明，丁酸的促β细胞分化作用是通过抑制I类HDAC实现[41]。在链脲佐菌素诱导的T1D小鼠中，丁酸能激活胰岛素基因1和2的表达[42]。

3.4 塑造肠道免疫稳态与抑制胰岛自身免疫的机制

产丁酸菌产生的丁酸是肠道免疫耐受的重要塑造者，其通过抑制HDAC、增强Foxp3位点组蛋白乙酰化诱导结肠调节性T细胞（Treg）分化[43]，并促进外周Treg生成[44]。丁酸还能促进滤泡调节性T细胞分化以限制自身抗体产生和自身免疫反应[45]，同时维持Th17/Treg平衡[46]。在非肥胖糖尿病（NOD）小鼠中发现，早期口服酪酸梭菌能抑制T1D发病并降低发病率[47]。机制上，酪酸梭菌促进了肠道Treg细胞的扩增和向胰腺淋巴结的迁移，增加了胰腺淋巴结和胰腺局部Treg细胞的比例，同时降低了Th1和Th17细胞的比例[47]。

3.5 抑制胰腺炎症与纤维化的机制

在维持肠道屏障完整性的基础上，产丁酸菌还通过其代谢产物丁酸直接作用于胰腺局部，发挥抗炎与抗纤维化效应[48]。在CP小鼠模型中证实，丁酸等SCFAs产生菌的减少与胰腺纤维化的加重密切相关[49]。广谱抗生素清除产丁酸菌等肠道菌群加剧了CP的严重程度，表现为胰腺萎缩加重、纤维化相关基因（Tgfb1、Col1、Acta2、Fn1）表达上调[49]。机制上，丁酸通过抑制巨噬细胞浸润和M2型极化、抑制胰腺星状细胞（PSC）活化，减少细胞外基质沉积[49, 50]。在大鼠胰腺纤维化模型中证实，丁酸能显著降低α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）、IL-1β等纤维化和炎症标志物的表达[51]。产丁酸菌产生的丁酸的抗纤维化效应与其抑制HDAC活性密切相关[50]。

3.6 发挥胰腺肿瘤免疫监视与微环境调控的机制

产丁酸菌（尤其是酪酸梭菌）及其代谢产物丁酸通过调控免疫细胞发挥抗肿瘤免疫监视的重要作用并重塑胰腺肿瘤微环境。研究发现， PDAC长生存期患者产丁酸菌群丰度显著高于短生存期患者，且前者肿瘤中富集了与模式识别受体信号通路、TLR信号通路调控、线粒体去极化、铁离子跨膜转运及脂质储存相关的基因集[52]。进一步的体内外实验证实，产丁酸菌产生的丁酸通过下调超氧化物歧化酶2诱导超氧化应激，同时通过上调游离脂肪酸摄取和抑制脂解促进细胞内脂质蓄积，两者共同增强PDAC细胞对铁死亡的敏感性[52]。

产丁酸菌产生的丁酸通过代谢重编程和表观遗传重编程增强

CD8⁺T细胞的抗肿瘤活性，促进其氧化磷酸化、谷氨酰胺利用和脂肪酸氧化，支持T细胞的长期存活和记忆形成[53]。丁酸还能通过激活GPR109A和转录调控因子HOPX增强CD8⁺T细胞的细胞毒性，提高CD25、IFN-γ和TNF-α等效应分子的表达[53]。此外，产丁酸菌产生的丁酸能降低髓系来源的抑制性细胞（MDSC）的群体数量，逆转其对CD8⁺T细胞的免疫抑制，且MDSC的减少程度与患者生存期呈负相关[54]。产丁酸菌的代谢产物丁酸还能促进肿瘤相关巨噬细胞向M1抗肿瘤表型极化，抑制M2促肿瘤表型[55]，并通过抑制HDAC减弱PSC的促纤维化活性[56]。

图 1产丁酸菌介导肠-胰轴调控的作用机制

4 产丁酸菌靶向干预肠-胰轴相关疾病的应用研究

4.1 产丁酸菌改善1型糖尿病的应用研究

在动物实验层面，产丁酸菌干预T1D已取得积极结果。对NOD小鼠从3周龄起每日灌胃酪酸梭菌至45周龄，结果显示该干预显著降低T1D发病率（37周龄时NOD对照组28.57%无病，酪酸梭菌组88%无病），并且并减轻了胰岛炎的严重程度[47]。发表在《Scientific Reports》上的一项研究显示，在STZ诱导的T1D小鼠模型中，经口灌胃产丁酸菌能显著降低模型小鼠的血糖及血清IL-6水平[57]。体外实验证实，该产丁酸菌能增加Min6细胞的胰岛素含量[57]。综上，在T1D动物模型中，产丁酸菌干预能降低发病率、抑制胰岛炎并改善血糖及炎症指标；体外实验亦证实其促进β细胞胰岛素分泌[47, 57]。

4.2 产丁酸菌改善2型糖尿病的应用研究

在T2D的干预研究中，以酪酸梭菌为代表的产丁酸菌已获得较为丰富的应用证据。在临床研究层面，多项随机对照试验评估了酪酸梭菌联合常规降糖药物的疗效。Ye等将120例T2D患者分为利拉鲁肽组和联合治疗组（酪酸梭菌+利拉鲁肽），发现联合治疗组的空腹血糖、餐后2小时血糖、糖化血红蛋白及血脂指标改善均优于单药组，提升患者抗氧化能力，调节患者肠道菌群[58]。Yan等纳入110例T2D患者，比较二甲双胍单用与联合酪酸梭菌的效果，结果显示联合组在餐后血糖、空腹胰岛素、胰岛素抵抗指数及高敏C反应蛋白等炎症指标上的改善更显著，且不良反应发生率低[59]。

在两种T2D小鼠模型中证实，口服酪酸梭菌能显著改善空腹血糖、葡萄糖耐量和胰岛素耐量，增加GLP-1和胰岛素分泌，降低血脂和炎症因子水平[60]。发表在《BMC Microbiology》上的一项研究发现，在STZ诱导的糖尿病大鼠中灌胃酪酸梭菌21天，能将随机血糖从206.6±67.7 mg/dL降至85.1±3.8 mg/dL（P=0.006），效果优于二甲双胍对照组[61]。粪便微生物分析显示，酪酸梭菌组的大鼠粪便中酪酸梭菌载量达10⁵ CFU，显著高于对照组[61]。综上，酪酸梭菌干预在T2D临床研究及动物实验中显示出改善血糖、胰岛素抵抗、炎症及肠道菌群的积极作用[58-61]。

4.3 产丁酸菌改善急性胰腺炎的应用研究

在AP的干预研究中，产丁酸菌（尤其是酪酸梭菌）应用已获得较为丰富的证据。在酪酸梭菌干预方面，多项研究证实了其对AP及相关并发症的保护作用。发表在《Journal of Translational Medicine》上的一项研究发现，在雨蛙素联合LPS诱导的AP小鼠模型中，灌胃酪酸梭菌干预能显著降低炎症指标水平并改善胰腺组织病理学改变，并恢复被破坏的肠道菌群平衡[62]。在雨蛙素诱导的AP和雨蛙素+LPS诱导的SAP小鼠模型中证实，酪酸梭菌预处理3周能显著降低血清淀粉酶和脂肪酶水平、减轻胰腺水肿，并降低髓过氧化物酶（MPO）活性，提示胰腺组织中性粒细胞浸润得到有效抑制[63]。现有证据证明，酪酸梭菌干预通过降低炎症反应，恢复肠道菌群平衡及减轻胰腺损伤，对急性胰腺炎及其重症模型发挥显著的保护作用[62, 63]。

4.4 产丁酸菌改善慢性胰腺炎的应用研究

在CP的干预研究中，产丁酸菌的应用主要集中于动物实验层面。 发表在《Acta pharmaceutica Sinica B》上的研究发现，在雨蛙素诱导的CP小鼠模型中，灌胃产丁酸菌能显著减轻CP的严重程度[49]。通过灌胃产丁酸菌改善了肠道屏障功能、减轻了胰腺萎缩和纤维化[49]。Kanika等利用L-精氨酸诱导的CP胰腺纤维化大鼠模型，以丁酸连续干预10天，结果显示丁酸显著减轻胰腺组织病理学损伤和纤维化程度[51]。动物实验表明，产丁酸菌干预在CP模型中能抑制胰腺损伤、纤维化并改善肠道屏障功能[49, 51]。

4.5 产丁酸菌改善胰腺导管腺癌的应用研究

产丁酸菌（尤其是酪酸梭菌）在胰腺导管腺癌的治疗中具有重要应用价值。在 KPC1199 胰腺癌原位移植瘤小鼠模型中，采用了灌胃酪酸梭菌联合腹腔注射铁死亡诱导剂 RSL3 的干预方案，结果证实该联合方案显著抑制 PDAC 进展[52]。酪酸梭菌处理组的肿瘤重量和增殖能力均显著低于对照组[52]。Panebianco等在PDAC小鼠模型中发现，产丁酸菌产生的丁酸能维持肠道黏膜完整性，显著减少癌症相关基质生成[64]。生化血清分析显示，产丁酸菌产生的丁酸还能改善肝肾损伤指标[64]。在化疗增敏方面，Zhu等发现产丁酸菌产生的丁酸能通过促进组蛋白乙酰化和IκBα磷酸化，来抑制NF-κB p65介导的小泛素样修饰蛋白3（SUMO3）转录，从而增强胰腺癌对吉西他滨的化疗敏感性[65]。

5 总结与展望

综上所述，产丁酸菌作为肠道基石菌，其匮乏在肠-胰轴相关疾病的发生与演进中发挥着关键诱发及驱动作用。跨疾病、跨种群的宏基因组与代谢组学研究一致证实，T1D、T2D、AP、CP及PDAC中均存在产丁酸菌丰度与丁酸水平的显著降低，且该匮乏现象在疾病前期即已显现，提示其并非继发伴随，而是诱发并推动疾病进程的主动因素。在机制层面，产丁酸菌通过其代谢产物丁酸，经多条通路实现对肠-胰轴的系统性调控，具体包括维持肠道屏障完整性以遏制内毒素移位，从而阻断慢性低度炎症的发生；促进肠促胰素分泌以优化血糖调控；直接调控胰岛β细胞功能与分化；塑造肠道免疫稳态以抑制自身免疫反应；维持外分泌胰腺稳态以减轻炎症与纤维化，以及发挥胰腺肿瘤免疫监视作用等。在应用层面，以酪酸梭菌为代表的产丁酸菌已在多种动物模型及初步临床研究中展现出积极的干预效果，加之其作为国内唯一拥有国药准字的产丁酸菌，使其在肠-胰轴相关疾病的治疗中具备了独特的优势。

我国在酪酸梭菌的基础研究与产业化应用方面已取得重要进展。其中，酪酸梭菌菌株CGMCC0313-1具有自主知识产权，相关技术已获得中美两国发明专利授权（ZL 200610086642.3，US 7785581）。基于该菌株开发的酪酸梭菌活菌制剂展现出良好的安全性与应用前景，酪酸梭菌活菌胶囊与酪酸梭菌活菌散等微生态制剂已实现规模化生产，并经国家药品监督管理局批准为绿标OTC药品[66, 67]。我国上述研发成果为阐明酪酸梭菌作为产丁酸基石菌在肠-胰轴中的作用机制及临床转化，提供了可靠的菌株资源与制剂保障。

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