【摘要】“肠-宫轴”概念的提出为理解女性生殖系统疾病的发生发展提供了全新视角。肠道微生态的稳定是宿主健康的重要基石，其中肠道基石菌——产丁酸菌，在维持肠道乃至全身稳态中发挥着不可替代的作用。产丁酸菌的匮乏，通过削弱肠道屏障、扰乱免疫耐受、干扰代谢-内分泌网络及表观遗传调控等多重途径，深刻影响女性健康，与多囊卵巢综合征、子宫内膜异位症、不良妊娠结局及子宫内膜癌等密切相关。本综述系统阐述基石菌产丁酸菌介导的肠-宫轴调控的分子机制，并总结以酪酸梭菌为代表的产丁酸菌在相关疾病中的应用研究，旨在为肠-宫轴相关疾病的微生态干预策略提供理论依据。

【关键词】肠道基石菌； 产丁酸菌；酪酸梭菌；丁酸；肠-宫轴

1 引言

女性健康是人口健康战略的重要组成部分，然而，多囊卵巢综合征（PCOS）、子宫内膜异位症、不良妊娠结局以及生殖系统恶性肿瘤等疾病的发病率持续攀升，严重威胁着全球女性的生育能力和生活质量[1-3]。这些疾病使用传统的激素治疗、手术及抗生素等手段存在疗效有限、副作用大或易复发等弊端，亟需探索新的病理生理机制和治疗策略。

肠-宫轴是“肠-器官轴”理论在女性生殖系统领域的具体延伸与核心体现。近年来，“肠-宫轴”的兴起，为理解生殖系统疾病提供了全新范式。该理论认为，肠道并非孤立存在，其内数以百万亿计的微生物及其代谢产物构成了一个庞大的“虚拟内分泌器官”，能够通过免疫、神经、代谢等多条通路与远端的子宫、卵巢等生殖器官进行双向通讯，深刻影响其生理功能与病理状态[4, 5]。在这一通讯网络中，产丁酸菌的作用尤为突出。此外，孕期母体产丁酸菌的丰度还能通过宫内编程影响子代远期健康，其匮乏所致的炎症因子跨胎盘传递能干扰胎儿神经发育[6, 7]。因此，阐明产丁酸菌匮乏导致肠-宫轴功能异常的机制具有重要的临床意义。

丁酸（又称酪酸），作为一种由肠道菌群产生的关键短链脂肪酸（SCFA），不仅是结肠上皮细胞的关键能量来源，更是一种具有多重生物活性的信号分子[8, 9]。它能够作为组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，调控基因表达；作为G蛋白偶联受体（GPR41/43）的配体，参与免疫与代谢调节；同时，它还是维持肠道黏膜屏障完整性的关键因子[10, 11]。产丁酸菌，尤其是其中的代表性菌株——酪酸梭菌（又称丁酸梭菌），被认为是肠道“基石功能群”的核心成员，其丰度与功能状态直接关系到肠道微生态的稳定和全身健康[11, 12]。

大量研究证实，在多种肠-宫轴相关疾病中，均存在产丁酸菌丰度显著降低和丁酸产生不足的现象[13-16]。这种“匮乏”状态通过削弱肠道屏障、诱发慢性炎症、扰乱免疫耐受、干扰激素代谢及表观遗传编程等多重机制，成为驱动生殖系统疾病发生与发展的重要诱因[17]。因此，深入理解产丁酸菌匮乏导致肠-宫轴异常的机制，并探索以酪酸梭菌为代表的产丁酸菌的干预潜力，对于开发肠-宫轴相关疾病的新防治策略具有重要意义。本综述将系统阐述产丁酸菌及其代谢产物丁酸在肠-宫轴稳态调控中的作用机制，并总结其在相关生殖疾病中的应用研究进展。

2 肠-宫轴相关疾病中的产丁酸菌匮乏特征

肠-宫轴相关疾病，如PCOS、子宫内膜异位症、不良妊娠结局（包括早产、子痫前期和复发性流产）以及子宫内膜癌（EC）等，其发生发展与肠道基石菌产丁酸菌的减少、肠道微生态失衡密切相关。

PCOS是育龄期女性最常见的内分泌代谢紊乱疾病。多项研究表明，PCOS患者肠道菌群的α-多样性显著降低，且产丁酸菌属的丰度明显低于健康对照[18-20]。产丁酸菌在PCOS患者肠道中显著减少，伴随粪便中丁酸水平的下降[21]。动物实验也证实，抗生素处理或高脂饮食诱导的菌群失调，尤其是产丁酸菌的减少，能加重PCOS模型鼠的激素紊乱和代谢异常[22]。

子宫内膜异位症是一种雌激素依赖的慢性炎症性疾病[23]。研究显示，子宫内膜异位症患者及小鼠模型的肠道菌群中，产丁酸菌的丰度同样发生显著变化。研究发现，子宫内膜异位症模型小鼠粪便中产丁酸菌减少，SCFA特别是丁酸水平显著低于对照组[3]。另一项研究也观察到，子宫内膜异位症患者肠道菌群中产丁酸菌的相对丰度显著低于对照组，且外周血血清中丁酸浓度也显著降低[24]。

不良妊娠结局，包括早产、子痫前期和复发性流产，也与产丁酸菌的匮乏密切相关。一项针对早产高风险孕妇的研究表明，其肠道中产丁酸菌的丰度显著降低[25]。在子痫前期患者中，同样观察到产丁酸菌的减少和血清丁酸水平的下降[26-28]。这些发现提示，产丁酸菌的匮乏通过破坏母-胎界面的免疫耐受或诱发全身性炎症，从而增加不良妊娠结局的风险[25, 26]。

孕期产丁酸菌不足、丁酸水平降低经肠-宫轴介导胎儿宫内编程，对子代健康形成长期不良影响。多中心队列与无菌小鼠实验证实，孕期产丁酸菌减少会破坏母体肠道屏障，升高循环炎症因子，丁酸跨胎盘供给不足能干扰胎儿氨基酸、脂质代谢并诱发神经炎症，造成子代幼年认知发育迟缓[6]。

EC的发生与雌激素长期刺激和慢性炎症有关，EC患者肠道中同样存在产丁酸菌丰度降低和丁酸水平下降的特征。Li等对33例I型EC患者和32名健康对照者的粪便样本进行16S rRNA测序，发现EC患者肠道菌群的α-多样性显著降低，产丁酸菌群丰度明显减少，普拉梭菌等产丁酸菌种显著低于健康对照[29]。Tao等亦观察到EC患者肠道中产丁酸相关的厚壁菌门等丰度减少，而条件致病菌的丰度升高；进一步对粪便SCFA进行定量检测发现，EC患者丁酸浓度显著低于健康志愿者[30]。

3 酪酸梭菌作为代表性产丁酸菌的生物学特征

酪酸梭菌是一种革兰氏阳性、严格厌氧、能形成芽孢的产丁酸菌[10]。其使用的历史已超过半个世纪，特别是在日本、韩国和中国，其安全性已得到充分验证[10]。

酪酸梭菌具备突出的“基石功能群”特征[11, 12]。酪酸梭菌能够通过丁酸激酶途径高效地生产丁酸[10]。丁酸作为其核心代谢产物，在维持肠道屏障、调节免疫等方面发挥重要作用[10]。此外，酪酸梭菌还能调节肠道菌群组成，增加某些有益菌群（如乳杆菌和双歧杆菌）的丰度[10]。肠道基石菌——酪酸梭菌上述特性为其调控肠-宫轴稳态提供了重要基础。

4 产丁酸菌介导肠-宫轴调控的作用机制

图1 产丁酸菌介导肠-宫轴调控的作用机制

4.1 通过维持肠道屏障完整性限制炎症介质易位的机制

肠道屏障是抵御外界抗原和病原体入侵的第一道防线。产丁酸菌通过产生丁酸，显著增强肠道屏障功能。丁酸能促进黏蛋白MUC2的表达，增厚黏液层[31]；同时上调肠上皮细胞间的紧密连接蛋白，降低肠道通透性[32]。酪酸梭菌干预能有效阻止脂多糖（LPS）等促炎因子从肠腔进入血液循环[33]。

在肠-宫轴背景下，这一机制尤为重要。肠道屏障功能受损导致的“肠漏”会使LPS等进入体循环，激活外周免疫细胞，并通过血液到达盆腔和子宫局部。LPS与子宫内膜上皮细胞或免疫细胞上的Toll样受体4（TLR4）结合，激活NF-κB信号通路，诱发局部炎症反应[34]。这种慢性低度炎症是PCOS胰岛素抵抗、子宫内膜异位症疼痛以及子宫内膜癌变的重要驱动因素[23, 35]。因此，产丁酸菌通过维护肠道屏障完整性，从源头上限制了炎症介质的系统性播散，从而对子宫及卵巢起到保护的作用。

4.2 通过调控免疫稳态维持生殖免疫耐受的机制

丁酸是连接肠道菌群与宿主免疫系统的关键枢纽。通过抑制HDAC，丁酸促进幼稚T细胞向Foxp3+ Treg分化[36]。Treg细胞对于维持母-胎界面的免疫耐受至关重要，其数量或功能的缺陷与复发性流产、子痫前期等不良妊娠结局密切相关[37]。

酪酸梭菌已被证明能通过Toll样受体2（TLR2）依赖的TGF-β信号通路，诱导肠道树突状细胞促进Treg分化[38]。在子宫内膜异位症中，局部炎症环境与Treg功能失调有关，丁酸的补充通过恢复Treg/Th17平衡来抑制病灶发展[39]。此外，丁酸还能促进巨噬细胞向M2型（抗炎型）极化，进一步巩固局部免疫耐受[40]。因此，产丁酸菌通过丁酸维持Treg介导的免疫抑制、促进M1/M2巨噬细胞向抗炎表型平衡，从而巩固母-胎界面免疫耐受、遏制不良妊娠结局的发生。

4.3 通过重塑代谢-内分泌网络调节生殖功能的机制

丁酸通过激活肠道L细胞的GPR41/43，刺激胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和肽YY（PYY）的分泌[41]。GLP-1能增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌，改善胰岛素敏感性；PYY则能抑制食欲，减少摄食[42, 43]。这对于改善PCOS患者常见的肥胖和胰岛素抵抗具有重要意义。临床前研究表明，酪酸梭菌或丁酸补充能降低PCOS模型鼠的体重、改善胰岛素抵抗并恢复动情周期[3, 22]。

此外，丁酸能调节下丘脑神经元的兴奋性，影响促性腺激素释放激素（GnRH）的脉冲释放，进而调节促卵泡激素（FSH）和黄体生成素（LH）的分泌[44]。在PCOS大鼠模型中，丁酸通过上调GPR41促进PYY分泌，进而抑制LH的异常升高，改善高雄激素血症和卵巢多囊样改变[22]。产丁酸菌还参与雌激素的肠肝循环，通过影响β-葡萄糖醛酸酶活性来调节循环雌激素水平，这对于子宫内膜异位症和EC等雌激素依赖性疾病具有重要意义[45]。

4.4 通过介导表观遗传修饰重构基因表达的机制

丁酸作为HDAC抑制剂，能直接调控生殖系统相关基因的表达。在EC中，丁酸通过诱导组蛋白高乙酰化，上调p21WAF1/CIP1等细胞周期抑制因子，诱导癌细胞G1期阻滞和凋亡[46, 47]。它还能通过表观遗传机制恢复抑癌基因的表达或沉默促癌基因[7]。

在胎盘发育和功能调控中，表观遗传修饰同样至关重要。产丁酸菌的代谢产物通过影响胎盘组织的DNA甲基化和组蛋白修饰模式，调控与胎儿生长、血管生成和免疫耐受相关基因的表达，从而影响妊娠结局[48]。这种表观遗传调控是连接孕期母体、肠道菌群与子代远期健康的关键环节[49]。

4.5 通过影响母胎界面及宫内编程调控子代健康与认知的机制

母体肠道产丁酸菌通过肠-宫轴对子代健康产生直接的宫内编程效应，机制涉及代谢物跨胎盘转运、表观遗传调控及母胎界面免疫重塑等多个层面。丁酸能通过胎盘中的MCT1/MCT4转运体进入胎儿循环，还能激活胎盘GPR41/GPR43受体，促进血管内皮生长因子（VEGF）表达和胎盘血管发育[50]。在表观遗传层面，丁酸作为HDAC抑制剂，通过影响组蛋白乙酰化修饰调控胎儿大脑中与神经发育相关基因的表达[51]。此外，产丁酸菌匮乏引发的肠道屏障受损和炎症激活，促使促炎因子跨胎盘进入胎儿循环，激活胎儿大脑炎症通路，干扰多不饱和脂肪酸和氨基酸代谢，进而影响突触发育和神经环路形成[6]。在免疫层面，丁酸通过促进母体Treg分化并部分向蜕膜归巢，巩固母-胎界面免疫耐受，防止胎儿发育受阻[52, 53]。

4.6 通过调控肿瘤微环境抑制生殖系统肿瘤发生发展的机制

在已述机制的基础上，丁酸还在肿瘤微环境层面直接发挥抑癌效应。作为HDAC抑制剂，丁酸通过上调p21WAF1/CIP1和p27诱导EC细胞周期阻滞，且对化疗耐药的癌干细胞高度敏感[54, 55]。丁酸还通过调控RBM3/SLC7A11或下调CISD1诱导铁死亡[43, 56]，并激活cAMP/PKA/CREB通路在体内发挥保护作用[30]。此外，丁酸还能逆转肿瘤相关巨噬细胞的免疫抑制功能[57]，并通过抑制HDAC增强CD8[+]T细胞的效应功能、下调PD-1以减轻耗竭，同时诱导其向干细胞样表型分化以维持持久抗肿瘤能力[58, 59]。综上，丁酸通过表观遗传调控、诱导铁死亡及重塑肿瘤免疫微环境等多重机制发挥抑癌效应，产丁酸菌的干预是抑制生殖系统肿瘤进展的新策略。

5 产丁酸菌靶向干预肠-宫轴相关疾病的应用研究

基于上述机制，产丁酸菌在多种肠-宫轴相关疾病的干预中展现了潜力。

5.1 产丁酸菌改善PCOS的应用研究

动物实验中，丁酸或产丁酸菌干预显著改善PCOS模型鼠的代谢与生殖异常。Feng等[60]以来曲唑诱导PCOS大鼠模型，给予丁酸21天后，大鼠摄食减少、体重增长受抑、动情周期恢复，血清睾酮（T）、LH显著降低，雌二醇（E2）和孕酮（P4）显著升高，卵巢囊性卵泡减少、黄体增加，同时粪便丁酸和血清PYY水平升高。Liu等[16]对肥胖PCOS小鼠腹腔注射丁酸后，卵巢局部炎性因子下降，卵巢形态改善，性激素水平趋于正常。He等[61]发现丁酸促进PYY和GLP-1分泌，改善PCOS大鼠高雄激素血症和卵巢多囊样改变。综上，产丁酸菌或其代谢产物丁酸能改善PCOS相关代谢与生殖异常。

5.2 产丁酸菌干预子宫内膜异位症的应用研究

动物实验中，丁酸或产丁酸菌的干预显著抑制了子宫内膜异位症病灶的生长。Chadchan等[3]在子宫内膜异位症小鼠模型中，通过饮水给予丁酸干预21 d后，小鼠异位病灶的体积和数量均显著小于对照组，病灶组织中的增殖细胞和巨噬细胞浸润明显减少。进一步采用人子宫内膜异位上皮细胞异种移植模型同样证实，丁酸干预能显著抑制人源异位病灶在小鼠体内的生长[3]。三种主要SCFA的比较显示，仅丁酸具有显著疗效，乙酸和丙酸作用微弱[3]。其他研究指出，丁酸作为HDAC抑制剂，能够通过调节巨噬细胞向抗炎表型极化、促进Treg细胞分化以及抑制NLRP3炎症小体活化等多重免疫调节途径，遏制子宫内膜异位症相关的炎症反应和病灶进展[9]。动物实验已充分证实丁酸对子宫内膜异位症病灶生长的显著抑制作用，且其疗效优于其他SCFA，提示补充产丁酸菌是子宫内膜异位症治疗的新策略

5.3 产丁酸菌改善不良妊娠结局的应用研究

在早产预防方面，临床研究提供了证据。临床前瞻性研究显示，对有早产史的高危孕妇，孕早期口服含酪酸梭菌的益生菌能将＜37周复发性自发性早产率由22.3%降至14.9%，＜34周自发性早产率降至3.5%，既往极早产史者<28周复发率仅1.5%，且安全性良好；足月分娩者肠道梭菌属丰度显著升高[62]。该作用被认为与酪酸梭菌等梭菌属菌群诱导Treg细胞分化有关，通过增强母胎免疫耐受、抑制妊娠期过度炎症反应，从而降低了早产发生风险[62, 63]。

在子痫前期领域，Jin等通过动物实验证实，丁酸灌胃显著降低子痫前期模型大鼠的血压并改善胎盘螺旋动脉重塑[26]。在复发性流产方面，在动物模型中证实，补充丁酸等显著降低胚胎吸收率，增加Treg细胞比例，改善妊娠结局[64]。

综上，以酪酸梭菌为代表的产丁酸菌干预在早产、子痫前期及复发性流产中展现出良好的应用前景，尤其是酪酸梭菌制剂已在前瞻性临床试验中验证了其降低早产复发率的安全性和有效性。

5.4 产丁酸菌通过宫内编程调控子代远期健康的应用研究

孕期宫内编程是决定子代远期健康的关键窗口期。动物实验中，丁酸的宫内编程干预效果已获得验证。Zhou等构建的无菌小鼠粪菌移植模型进一步证实，将产前抑郁孕妇的肠道菌群移植至孕鼠后，子代出现显著的认知功能缺陷；而在孕鼠饮水中补充丁酸，显著逆转子代的学习记忆障碍及脑内神经炎症通路的异常激活[6]。此外，前瞻性队列研究显示，孕期母体粪便中产丁酸菌的丰度与子代2岁时的内化行为问题呈显著负相关，进一步支持了产丁酸菌在宫内编程中的重要角色[65]。综上，现有证据表明孕期通过补充产丁酸菌调控提升丁酸水平，经宫内编程途径对子代远期认知、行为健康等产生积极影响。

5.5 产丁酸菌对EC发生发展的调控作用的应用研究

丁酸对EC细胞系的抗增殖和促凋亡作用已在大量体外研究中被证实[40, 55, 66]。它不仅能抑制普通癌细胞的生长，还能靶向杀伤耐药性更强的癌干细胞[55]。丁酸作为HDAC抑制剂，还能增强传统化疗药物（如紫杉醇）对癌细胞的杀伤作用，显示出作为化疗增敏剂的潜力[67]。这些发现为将产丁酸菌作为EC的联合治疗手段提供了坚实的理论基础。

6 总结与展望

综上，基石菌产丁酸菌（特别是酪酸梭菌）通过其核心代谢产物丁酸，在维持肠-宫轴稳态中扮演着不可替代的角色。产丁酸菌的匮乏通过削弱肠道屏障、扰乱免疫耐受、干扰内分泌代谢及表观遗传等多重机制，深度参与了PCOS、子宫内膜异位症、不良妊娠结局乃至EC等多种女性生殖疾病的发生与发展。现有研究证据，尤其是高质量的临床试验，已初步证实了补充酪酸梭菌在预防早产等方面的有效性和安全性。此外，孕期产丁酸菌匮乏所致的丁酸供给不足，通过影响胎盘血管发育、母胎界面免疫耐受及胎儿神经炎症通路，对子代远期认知与行为健康产生编程效应，提示产丁酸菌的干预价值应拓展至生命早期的健康起源。

图2 酪酸梭菌CGMCC0313-1菌株

酪酸梭菌作为产丁酸基石菌的代表性菌株，是目前国内外唯一拥有国药准字批文的药用级产丁酸菌。我国在酪酸梭菌的基础研究与产业化应用方面已取得重要进展。其中，酪酸梭菌菌株CGMCC0313-1具有自主知识产权，相关技术已获得中美两国发明专利授权（ZL 200610086642.3，US 7785581）。基于该菌株开发的酪酸梭菌活菌制剂展现出良好的安全性与应用前景，酪酸梭菌活菌胶囊与酪酸梭菌活菌散等微生态制剂已实现规模化生产，并经国家药品监督管理局批准为绿标OTC药品[68, 69]。我国上述研发成果为阐明酪酸梭菌作为产丁酸基石菌在肠-宫轴中的作用机制及临床转化，提供了可靠的菌株资源与制剂保障。

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