【摘要】免疫检查点抑制剂（ICI）已成为恶性肿瘤治疗的重要突破，但仍有相当比例的患者无法实现持久应答。近年研究表明，肠道菌群组成与ICB疗效密切相关，其中产丁酸菌作为肠道微生态的“基石菌”，在调控抗肿瘤免疫应答中发挥关键作用。产丁酸菌丰度较高的患者接受ICB治疗后的应答率显著升高，其核心机制涉及代谢产物丁酸增强CD8[+] T细胞功能、激活树突状细胞抗原提呈能力以及重塑肿瘤免疫微环境等。本文系统综述了产丁酸菌在增强ICB疗效中的分子机制与临床证据，涵盖肾细胞癌、非小细胞肺癌、结直肠癌、黑色素瘤、胃癌、肝癌、胰腺癌等多种肿瘤类型，为临床优化ICB疗效提供理论依据。

【关键词】产丁酸菌；酪酸梭菌；丁酸；免疫检查点抑制剂；CD8[+] T细胞；树突状细胞；基石菌

1 引言

恶性肿瘤是威胁人类健康的重大疾病。纵观肿瘤治疗百年发展史，手术、放射治疗、化学治疗和免疫治疗相继出现并成为恶性肿瘤治疗的四大支柱——手术治疗自Halsted根治术确立以来成为局限性实体瘤的核心手段，但对转移性肿瘤无能为力[1]；放射治疗从X射线发现到现代质子治疗实现了精确制导，然而同样受限于局部治疗范畴[1]；化学治疗自氮芥类药物发现以来不断发展，联合化疗治愈了多种血液肿瘤，但全身毒性和耐药性仍是难以逾越的瓶颈[1]。不仅如此，放化疗会引起的严重胃肠道不良反应，是肿瘤患者治疗中断和生活质量下降的主要原因之一[2]。肿瘤治疗的真正革命性突破来自免疫治疗，尤其是免疫检查点抑制剂（ICB）[3, 4]。自2011年首个ICB药物伊匹木单抗获批以来，抗PD-1/PD-L1抗体在晚期黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌等多种恶性肿瘤中展现出前所未有的持久疗效——伊匹木单抗联合治疗晚期黑色素瘤的5年总生存率达52%[5]，患者获得显著生存获益。然而，ICB的临床实践仍面临严峻挑战：单药ICB的客观缓解率在多数实体瘤中仅约10%~25%，大多数患者无法从中获益[6]。因此，深入探索影响ICB疗效的关键因素，开发有效的疗效预测生物标志物及增效策略，是当前肿瘤免疫治疗领域亟待解决的关键科学问题。

近年来，肠道菌群与肿瘤免疫治疗应答的关系成为研究热点。肠道菌群通过与宿主免疫系统的持续互作，在塑造局部及全身免疫状态中发挥不可替代的作用[7]。大量临床队列研究证实，ICB应答者与非应答者在基线肠道菌群组成上存在显著差异，特定菌属的丰度差异能作为预测ICB疗效的生物标志物[8, 9]。其中，产丁酸菌因其独特的免疫调控功能而备受关注。这类菌群被学界誉为肠道“基石菌”，产丁酸菌丰度直接影响肠道屏障完整性、炎症状态及全身免疫功能。产丁酸菌作为肠道微生态的“基石菌”，其代谢产物丁酸（又称酪酸）在调控抗肿瘤免疫应答中发挥着不可替代的核心作用[10, 11]。酪酸梭菌（又称丁酸梭菌）作为应用最广泛的的产丁酸菌之一，在增强ICB疗效、改善患者预后中的重要性日益凸显。本文旨在系统综述产丁酸菌对免疫治疗应答的调控机制与临床证据，包括多种实体瘤及血液系统肿瘤，为临床优化ICB疗效提供理论依据。

2 产丁酸菌丰度与ICB应答率的关联证据

多项临床队列研究证实，产丁酸菌丰度与ICB治疗应答显著正相关[12, 13]。Gopalakrishnan等[13]对43例接受抗PD-1治疗的转移性黑色素瘤患者进行宏基因组测序发现，应答者肠道中产丁酸菌的丰度显著高于无应答者，且产丁酸菌的丰度与肿瘤微环境内CD8⁺细胞毒性T细胞浸润水平及无进展生存期（PFS）呈正相关；将应答者粪菌移植至无菌小鼠能恢复抗PD-1疗效，证实产丁酸菌与ICB应答存在因果关联[13]。Matson等[14]验证了这一现象，发现黑色素瘤抗PD-1应答者肠道富集产丁酸菌，而无应答者则表现为产丁酸菌显著匮乏。Routy等[15]对肺癌和肾癌患者的研究进一步拓展了这一规律的普适性：抗PD-1无应答者肠道中产丁酸菌丰度显著降低[16, 17]。值得注意的是，抗生素使用导致的产丁酸菌匮乏与ICB原发耐药密切相关，而粪菌移植（FMT）补充产丁酸菌能部分逆转耐药[17]。

3 产丁酸菌干预免疫应答、提高ICB应答率的机制研究

图1 产丁酸菌干预免疫应答、提高ICB应答率的机制图

3.1 产丁酸菌增强CD8⁺ T细胞干性与效应功能

CD8[+] T细胞是ICB发挥抗肿瘤效应的核心效应细胞，其功能状态直接决定了肿瘤免疫应答的强度与持久性[18]。产丁酸菌通过其代谢产物丁酸，从“效应增强”和“干性维持”两个维度全面优化CD8[+] T细胞抗肿瘤功能。在效应功能增强层面，Kang[19]等研究表明丁酸能直接结合CD8[+] T细胞表面的Toll样受体5（TLR5），激活下游NF-kappaB（p65）信号通路，最终促进I颗粒酶B（Granzyme B）、IFN-γ与TNF-α等细胞毒性效应分子的转录[19]。功能实验显示，丁酸能逆转耗竭CD8⁺ T细胞的抑制表型，显著提升anti-PD-1疗效[19]。在干性维持层面，丁酸增强FOXO1的核定位和转录活性，通过FOXO1-TCF-1轴维持CD8[+] T细胞的干细胞样特征，促进肿瘤特异性干性CD8⁺ T细胞向肿瘤引流淋巴结（tdLN）富集[20, 21]。TCF-1是维持CD8[+]T细胞自我更新和多向分化潜能的核心调控因子，其高水平表达与ICB良好应答密切相关[22]。这种丁酸-FOXO1轴驱动的CD8[+] T细胞干性程序使T细胞在持续的抗原刺激下避免过早进入耗竭状态，从而维持长期抗肿瘤免疫监视功能[21, 23]。

3.2 产丁酸菌重塑树突状细胞（DC）功能与抗原呈递

树突状细胞（dendritic cells, DCs）是连接先天免疫与适应性免疫的核心抗原提呈细胞，其成熟状态与功能活性直接影响ICB治疗诱导的抗肿瘤T细胞应答[24]。产丁酸菌代谢产生的丁酸通过HDAC抑制多维度重塑DC功能。在抗原呈递层面，丁酸与吲哚-3-丙酸（IPA）协同，经HDAC8/H3K27ac/NF-κB p65轴促进DC成熟，上调共刺激分子（CD80/86）与MHC-II表达，增强肿瘤抗原交叉呈递效率[25]。不仅如此，丁酸还能促进DC产生IL-12，驱动Th1型免疫应答极化，进一步促进CD8[+] T细胞的分化和效应功能[26]；Sivan等[27]研究表明产丁酸菌能促进DC成熟和CD8[+] T细胞启动——在黑色素瘤模型中，产丁酸菌显著增强DC的CD8[+] T细胞交叉呈递能力。综上，产丁酸菌能恢复并增强DC在“冷”肿瘤中受损的抗原提呈功能，为后续CD8[+] T细胞的有效启动和肿瘤浸润奠定基础[25]。

3.3 产丁酸菌调控巨噬细胞极化与免疫抑制微环境逆转

产丁酸菌通过多重机制逆转肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的免疫抑制表型。Xie等[28]的研究表明，酪酸梭菌通过表面蛋白SecD与结直肠癌细胞表面的GRP78受体直接结合，使GRP78失活并下调PI3K-AKT-NF-κB信号通路，减少了免疫抑制性细胞因子IL-6的分泌，从而抑制TAMs向M2型极化。酪酸梭菌代谢产生的丁酸，作为HDAC抑制剂能直接进入巨噬细胞核，通过表观遗传修饰抑制M2型极化相关基因（如Arg-1、IL-10）的转录，同时促进M1型极化相关基因（如iNOS、IL-12）的表达[29]。此外，丁酸显著下调免疫细胞中IL-10表达，缓解外周血单核细胞（PBMCs）及肿瘤组织的免疫抑制状态[30]。值得注意的是，产丁酸菌代谢产生的丁酸对IL-10的调控具有显著的组织情境特异性[31]——在肿瘤微环境中，丁酸通过GPR109A等途径抑制TAMs过度分泌的IL-10，从而打破免疫抑制、恢复免疫监视[32]，同时不破坏肠道等正常组织中IL-10所承担的抗炎保护机制[33, 34]。这种“因境而变”的精准调控特性，使产丁酸菌能够在抗肿瘤的同时不损伤肠道的正常免疫稳态[33]。

3.4 产丁酸菌维护肠道屏障完整性

产丁酸菌通过产生丁酸维护肠道屏障的完整性，是其调控全身抗肿瘤免疫的重要机制[35]。丁酸作为结肠上皮细胞最主要的能量来源，促进上皮细胞的增殖与分化，增强紧密连接蛋白（如Occludin、claudin-1、ZO-1）的表达，从而维持肠道屏障的结构完整性和功能稳定性[35]。当产丁酸菌丰度降低时，肠道屏障功能受损，肠道通透性增加，导致毒素（如脂多糖LPS）易位进入血液循环，触发全身性低度慢性炎症，进而抑制抗肿瘤免疫应答并降低ICB疗效[4]。此外，产丁酸菌能够维持肠道菌群的多样性与生态稳定性，抑制条件致病菌的过度增殖，减少潜在致病菌产生的免疫抑制性代谢产物，从而为ICB治疗创造有利的免疫微环境[4]。

3.5 酪酸梭菌的独特作用机制

酪酸梭菌（又称丁酸梭菌）作为最具代表性的产丁酸菌之一，除通过上述丁酸依赖机制发挥作用外，还具有其独特的作用模式[28]。2025年发表于Cancer Cell的研究表明，酪酸梭菌作为肿瘤驻留益生菌（tumor-resident probiotic）直接定植于肿瘤组织[28]。该研究发现，酪酸梭菌通过GRP78受体特异性结合结肠癌细胞，通过局部产生丁酸抑制白细胞介素-6（IL-6）介导的免疫抑制微环境，从而显著增强抗PD-1治疗的抗肿瘤效果[28]。这种肿瘤内直接定植和局部丁酸产生的独特机制，使酪酸梭菌区别于其他仅通过肠道间接发挥作用的产丁酸菌，展现出更为直接和高效的免疫调控能力。此外，酪酸梭菌还通过调节肠道菌群的代谢活性，促进其他有益菌群的生长，发挥协同增效作用[28, 36]。

4 产丁酸菌在各类肿瘤免疫治疗中的应用

4.1 肾细胞癌

产丁酸菌丰度与肾细胞癌（RCC）患者ICB疗效之间存在显著关联。Derosa等[37]对69例接受纳武利尤单抗治疗的晚期RCC患者进行16S rRNA测序分析，发现应答者肠道中产丁酸菌的丰度显著高于非应答者，且产丁酸菌丰度与无进展生存期呈正相关。该研究通过无菌小鼠模型证实，将非应答者粪菌移植至无菌小鼠能诱导对抗PD-1治疗的原发耐药，而联合产丁酸菌能逆转该耐药表型，直接证实了产丁酸菌在克服ICB耐药中的作用[37]。

在作用机制方面，产丁酸菌产生的丁酸能通过增强RCC患者外周血单个核细胞中CD8[+] T细胞的细胞毒性功能，促进肿瘤特异性T细胞应答[37]。此外，丁酸通过激活树突状细胞的抗原交叉提呈能力，增强肿瘤抗原向CD8[+] T细胞的递呈效率，从而协同增强抗PD-1/抗CTLA-4治疗的抗肿瘤效应[24, 38]。

4.2 非小细胞肺癌

多项临床队列研究表明，非小细胞肺癌（NSCLC）患者产丁酸菌丰度与ICB治疗应答率呈正相关。Hakozaki等[39]研究纳入140例接受抗PD-1治疗的晚期NSCLC患者，通过16S rRNA测序发现应答者肠道中产丁酸菌属的相对丰度显著高于非应答者。Grenda等[40]研究进一步扩大样本量，通过宏基因组测序在315例ICB治疗的晚期NSCLC患者中证实，产丁酸菌丰度是预测客观缓解率及无进展生存期的独立有利因素。

酪酸梭菌在NSCLC治疗中的重要性尤为突出。Tomita Y团队在美国开展了长达8年的系列临床研究[41-43]。首项研究[41]纳入70例晚期NSCLC患者，结果显示联合使用酪酸梭菌的患者中位无进展生存期显著延长近2.5倍（250天 vs 101天），疾病进展风险降低63%。随后研究发现，酪酸梭菌还能有效逆转质子泵抑制剂（PPI）导致的ICB疗效下降——在PPI联合抗生素使用的极端不利条件下，酪酸梭菌仍将患者中位无进展生存期从32天大幅延长至194天[42]。更值得关注的是，在化疗联合免疫治疗的一线方案中，酪酸梭菌对PD-L1低表达（免疫治疗效果较差）的患者获益最大，提示酪酸梭菌能通过调节肠道菌群将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤[43]。

4.3 黑色素瘤

ICB治疗过程中产丁酸菌丰度的维持与稳定应答密切相关，持续应答者在治疗全程中产丁酸菌丰度保持稳定，而继发耐药者出现产丁酸菌丰度的进行性下降[44, 45]。在黑色素瘤患者中，对PD-1抑制剂完全应答者肠道中产丁酸菌显著富集，且粪便及肿瘤组织中丁酸水平同步升高[12]。

2018年，Gopalakrishnan等[13]首次通过无菌小鼠粪便菌群移植（FMT）实验证实肠道菌群与anti-PD-1疗效之间存在关联——应答者的菌群能增强小鼠抗肿瘤效果，且应答者肠道中产丁酸菌丰度明显高于无应答者。后续多项大规模研究从不同角度进一步夯实了产丁酸菌与黑色素瘤ICB疗效的关联。在生物标志物验证层面，Lee KA等[46]整合来自5个独立中心的165例晚期黑色素瘤患者数据，跨队列验证产丁酸菌与ICB应答的一致性正相关，为产丁酸菌作为跨中心通用型疗效预测标志物奠定了基础。在治疗动态监测层面，Bjork JR等[45]对175例患者进行全程纵向追踪，首次发现获得性耐药患者在影像学确认进展前，肠道中产丁酸菌已出现明显减少，提示治疗期监测产丁酸菌动态变化能预测继发耐药、及时调整治疗方案。在系统预测层面，Derosa L等（ n=371）[47]提出的ECOTOP生态拓扑评分系统，将产丁酸菌纳入ICB疗效预测体系，进一步确立了产丁酸菌在黑色素瘤免疫治疗中的核心地位。

上述队列研究为产丁酸菌的临床转化奠定了坚实的理论基础。Davar D等[48]在16例anti-PD-1耐药的晚期黑色素瘤患者中进行I期试验，将ICB应答者的粪菌移植给耐药患者后联合治疗，成功克服了ICB耐药。在机制层面，产丁酸菌来源的丁酸通过激活FOXO1-TCF1轴维持CD8[+] T细胞干性，是产丁酸菌增强黑色素瘤ICB疗效的核心机制[21]。临床前研究显示，产丁酸菌联合anti-PD-L1能显著抑制B16F10黑色素瘤生长，且效应依赖于丁酸[17]。产丁酸菌或丁酸在B16黑色素瘤模型中已证实能抑制肿瘤进展并调节免疫细胞功能，推动初始缺乏T细胞浸润的“冷肿瘤”转化为具有高免疫活性的“热肿瘤[49, 50]。

4.4 结直肠癌

研究表明CRC患者肠道中产丁酸菌丰度显著低于健康对照，且产丁酸菌的减少与肿瘤进展和不良预后相关[51]。不仅如此产丁酸菌丰度是预测CRC患者ICB疗效的重要生物标志物[52]。

酪酸梭菌在CRC治疗中的作用已得到深入研究。Kang等[19]研究表明，产丁酸菌通过激活CD8[+] T细胞的细胞毒性功能，显著增强抗PD-1治疗CRC的疗效。不仅如此，酪酸梭菌能作为肿瘤驻留益生菌直接定植于CRC肿瘤组织，通过局部产生丁酸抑制IL-6介导的免疫抑制微环境，从而显著增强抗PD-1治疗的抗肿瘤效果[28]。此外，丁酸能抑制CRC细胞的增殖、诱导其凋亡，并通过激活GPR109A受体增强抗肿瘤免疫应答[51, 52]。

4.5 胃癌

产丁酸菌丰度与胃癌ICB疗效之间也存在显著关联。2024年发表于Gut Microbes的研究通过宏基因组测序分析胃癌患者肠道菌群，发现ICB应答者中产丁酸菌属的丰度显著高于非应答者，且产丁酸菌丰度与肿瘤缩小程度呈正相关[53]。在作用机制方面，产丁酸菌通过丁酸/GPR109A/HOPX信号轴增强CD8[+] T细胞的抗肿瘤活性[53]。此外，丁酸能通过抑制HDAC活性，促进胃癌细胞凋亡，并增强免疫效应分子的表达。2022年发表于Frontiers in Immunology的研究报道，酪酸梭菌能改善胃癌患者胃切除术后的肠道菌群失调和代谢紊乱，增强免疫功能[54]。综上，产丁酸菌-丁酸轴是调控胃癌免疫微环境和ICB疗效的重要因素。

4.6 肝癌

产丁酸菌丰度与肝细胞癌（HCC）患者ICB疗效之间存在显著关联。Ren等[55]研究通过宏基因组测序分析发现，早期HCC患者肠道中产丁酸菌的丰度较健康对照显著降低，且产丁酸菌丰度降低与ICB治疗应答率下降密切相关[55]。在作用机制方面，产丁酸菌通过代谢产生丁酸通过多种途径发挥抗HCC作用。首先，丁酸作为GPR109A的高亲和力配体，能激活该受体诱导肝细胞癌细胞凋亡[55]。其次，丁酸能通过调节肠道屏障功能，减少毒素（如LPS）经门静脉进入肝脏，从而减轻肝脏慢性炎症和免疫抑制微环境[56]。此外，产丁酸菌能通过抑制HDAC活性，调节肝脏局部免疫微环境，增强ICB的抗肿瘤效果[57]。这些研究共同表明，产丁酸菌-丁酸轴通过“肠-肝轴”在HCC免疫治疗中发挥关键调控作用。

4.7 乳腺癌

2019年发表于Cells的研究系统分析了乳腺癌患者肠道菌群特征，发现乳腺癌患者肠道中产丁酸菌丰度显著低于健康对照，且产丁酸菌的减少与肿瘤免疫抑制微环境的形成相关[58]。Zhao等研究进一步证实，ICB应答的乳腺癌患者中产丁酸菌丰度显著高于非应答者，证明产丁酸菌能作为预测乳腺癌ICB疗效的生物标志物[59]。

产丁酸菌能通过多种途径发挥抗乳腺癌作用[58, 59]。首先，丁酸能直接抑制乳腺癌细胞（尤其是TNBC细胞）的增殖并诱导其凋亡。其次，在免疫调控方面，丁酸能增强肿瘤浸润CD8[+] T细胞的细胞毒性功能，将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”，从而增强ICB的抗肿瘤效果[59, 60]。此外，产丁酸菌能通过维护肠道屏障、减少全身性炎症，为乳腺癌ICB治疗创造有利的全身免疫环境[58]。这些研究表明，产丁酸菌-丁酸轴在乳腺癌免疫治疗中具有的增效作用。

5 产丁酸菌的临床价值与应用前景

基于丰富的前期研究表明，产丁酸菌在肿瘤免疫治疗领域展现出亮眼的临床价值。作为生物标志物，产丁酸菌丰度可跨癌种预测免疫检查点抑制剂疗效：黑色素瘤患者中其与无进展生存期及CD8⁺ T细胞浸润正相关[13]，非小细胞肺癌中是预测客观缓解率和无进展生存期的独立有利因素[40]，肾细胞癌[37]、结直肠癌[52]、胃癌[53]、肝癌[55]等中亦显示出相似的预测价值；作为治疗靶点，酪酸梭菌等产丁酸菌联合免疫检查点抑制剂在多瘤种中显著延长无进展生存期与总生存期，并能逆转免疫检查点抑制剂疗效下降[41, 42]。不仅如此，临床放化疗同样依赖产丁酸菌：缺少产丁酸菌，肿瘤对放化疗的敏感性下降，且腹泻、恶心呕吐等副作用显著加重[61]。酪酸梭菌制剂与放化疗治疗联用，不仅能提升治疗敏感性，还能通过维护肠道稳态、减轻毒副反应，保障疗效与患者生活质量[18]。综上，以酪酸梭菌为代表的产丁酸菌临床应用前景极为广阔，有望在未来大量应用，为患者解决当前免疫治疗响应率低的根本性问题[18]。

目前，在国家863项目的支持下，医用微生态制品开发国家地方联合工程研究中心已经筛选出了高活性的酪酸梭菌菌株CGMCC0313-1，并在高密度发酵、微囊化制剂工艺上取得突破，成功实现基石菌酪酸梭菌的产业化。凭借其良好的疗效和安全性，酪酸梭菌被国家药品监督管理局批准为绿标OTC国药准字药品（S20040084，S20040088）[62, 63]。在免疫治疗、放化疗及靶向治疗启动前及疗程中，常规联用酪酸梭菌制剂以增效减毒，在肿瘤相关疾病防治中具有重要临床价值与应用前景[18]。

图2 产丁酸菌酪酸梭菌6 总结

本文系统阐述了产丁酸菌（基石菌）调控免疫检查点抑制剂治疗应答的研究进展。围绕“产丁酸菌丰度高→ICB应答率高”这一核心命题，系统综述了产丁酸菌对免疫治疗应答的调控机制与临床证据。产丁酸菌产生的丁酸通过增强CD8⁺ T细胞的效应功能与干性维持、激活树突状细胞的抗原提呈能力、维护肠道屏障完整性以及重塑肿瘤免疫微环境等多重途径，调控抗肿瘤免疫应答，在增强ICB疗效中发挥不可替代的核心作用。随着对“菌群-代谢物-免疫”轴线理解的不断深入，通过精准调控产丁酸菌来优化ICB疗效，有望成为肿瘤免疫治疗领域的重要发展方向。

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