【摘要】自闭症谱系障碍（ASD）是全球最常见的神经发育障碍之一，其核心症状目前尚缺乏有效的药物治疗。肠道菌群-肠-脑轴功能紊乱，特别是产丁酸菌减少与丁酸匮乏，已被证实与ASD的病理生理过程密切相关。酪酸梭菌作为经典的“肠道基石菌”，通过高效产生丁酸，在重塑肠道微生态、修复肠道屏障、调节局部及中枢免疫、调节神经递质、改善线粒体功能及表观遗传调控等方面展现出多靶点干预价值。本文系统综述了ASD患者肠道产丁酸菌及丁酸匮乏的证据，探讨了酪酸梭菌及其代谢产物丁酸改善ASD的作用机制，并总结了目前的临床前及临床研究证据，以期为ASD的微生物干预策略提供理论依据。

【关键词】肠道基石菌；酪酸梭菌；丁酸；自闭症谱系障碍；炎症

1 引言

自闭症谱系障碍（ASD）是一组起病于发育早期的神经发育障碍性疾病，并且常与其他疾病或状况共存，核心特征为社会交往与语言沟通障碍，以及重复、受限的行为或兴趣[1]。据《柳叶刀》委员会报告，全球至少有7800万人患有自闭症，且多数为儿童与青少年，其患病率仍在持续上升[2]。表观基因组学与人群队列研究发现，以肠道菌群紊乱等环境因素为重要诱因，导致亲代生殖细胞发生后天表观修饰异常（如 DNA 甲基化、非编码RNA改变等）， 进而使子代获得 ASD 基因易感性[3-5]；孕期母体肠道内丁酸（又称酪酸）合成不足，会经胎盘通路干扰胎儿神经发育相关基因表达，进一步放大易感效应[6-8]。肠道菌群失衡及其引发的免疫炎症反应是连接ASD基因易感性与疾病行为表型的重要枢纽[9, 10]。临床研究发现，ASD 患儿普遍存在肠道基石菌产丁酸菌丰度下降及丁酸含量偏低的特征，这诱发或加重ASD 行为表型[11-13]。动物实验证实，补充产丁酸菌能有效改善模型动物的自闭症样行为[14, 15]。这些证据共同表明，补充基石菌产丁酸菌以纠正丁酸匮乏，是干预ASD的有效策略。

酪酸梭菌（又称丁酸梭菌）作为产丁酸基石菌代表性菌株，凭借高效的丁酸生产能力及良好的安全性等，在ASD机制研究与干预探索中展现出独特优势。本文立足于ASD治疗现状与困境，系统阐述ASD患儿肠道产丁酸菌及丁酸匮乏的相关证据，深入剖析酪酸梭菌及其代谢产物丁酸改善ASD的作用机制，并对现有干预研究进行总结与展望，以期为儿童ASD的微生态治疗提供新思路。

2 治疗的现状与困境

ASD的诊断主要依据行为学评估标准[1]。目前，ASD的干预主要依赖行为和教育疗法，如应用行为分析、早期介入丹佛模式等，但这些方法耗时费力且效果因人而异[16]。在药物治疗方面，目前尚无药物被推荐常规用于治疗ASD的核心症状[16]。利培酮和阿立哌唑虽被美国FDA批准用于治疗ASD相关的易激惹行为，但因其显著的代谢副作用（体重增加、催乳素升高、镇静等），仅建议在行为干预无效后谨慎使用，且需定期评估风险收益比[16]。针对共患病的药物治疗，如用哌甲酯治疗注意缺陷多动障碍症状、用褪黑素改善睡眠问题，虽有循证依据，但ASD患儿对药物的反应性和副作用谱也会与普通人群存在差异[16]。

近年来，肠道菌群在ASD发病中的作用受到越来越多的关注。ASD患儿胃肠道症状的高发率及其与行为严重程度的相关性[11, 17]，提示基石菌产丁酸菌匮乏、肠道微生态紊乱是ASD病理生理的重要组成部分，也为开发基于微生物干预的新型治疗策略提供了契机。

3 ASD患儿肠道中的产丁酸菌及丁酸匮乏

大量研究证实，ASD患儿普遍存在产丁酸菌的减少与丁酸水平的降低。对30名ASD儿童的粪便样本进行16S rRNA测序发现，ASD组肠道菌群的多样性和均匀度均显著低于健康对照组。在菌群组成上，ASD患儿粪便中厚壁菌门比例降低，条件致病菌比例升高，而健康对照组则富含真杆菌属、瘤胃球菌科及毛螺菌科等产丁酸菌[11]。与菌群结构的改变相一致，ASD患儿的粪便丁酸水平也显著降低。研究发现，ASD组儿童粪便中丁酸等含量显著低于健康对照组[11]。由此可见，基石菌产丁酸菌丰度下降及丁酸水平降低是ASD患儿肠道微生态的典型改变，构成了微生态干预的重要靶点。

图 1丁酸是调节肠-脑轴的关键介质

丁酸是肠道菌群调节肠-脑轴的关键介质之一。首先，丁酸是结肠上皮细胞的关键能量来源，能够通过激活AMPK促进紧密连接蛋白组装，增强肠道屏障功能[18]。其次，丁酸作为HDAC抑制剂，能抑制肠道促炎细胞因子的表达，并上调抗炎因子[19, 20]。第三，丁酸能调节血脑屏障通透性，影响中枢神经系统的免疫微环境[21]。第四，丁酸能调节多巴胺、5-羟色胺（5-HT）和γ-氨基丁酸（GABA）等神经递质的合成与释放[22]。由此可见，ASD患者肠道中产丁酸菌的减少和丁酸的缺乏，通过上述多重途径影响肠-脑轴功能，进而参与ASD的病理生理过程。

4 酪酸梭菌改善ASD的作用机制

4.1 肠道微生态的结构性重塑与屏障修复

酪酸梭菌能够通过修复肠道屏障功能、抑制条件致病菌、重塑肠道菌群结构，在ASD中重建肠道微生态稳态。在ASD模型小鼠中，酪酸梭菌处理能显著增加粪便丁酸浓度并改善菌群β多样性[23]。在猪模型中，酪酸梭菌能增加乳酸杆菌等有益菌丰度，同时抑制大肠杆菌等致病菌定植[24, 25]。在屏障修复方面，丁酸能通过激活AMPK促进紧密连接蛋白组装，增强跨上皮电阻[18]。此外，丁酸作为HDAC抑制剂，能通过抑制HDAC1上调Trek1通道表达，修复肠道屏障[26]。在ASD模型中，用酪酸梭菌处理能恢复Claudin-1、Occludin等紧密连接蛋白表达，降低肠道通透性[23]。

4.2 系统性及中枢免疫应答的调节

神经炎症是ASD的重要病理特征之一。研究显示，BTBR及VPA小鼠结肠组织中IL-6、TNF-α和IFN-γ的mRNA及蛋白水平均显著升高，而用酪酸梭菌处理能显著降低这些促炎因子的水平[23, 26]。Sun等的研究也表明，酪酸梭菌能降低结肠促炎因子水平[27]。丁酸的免疫调节作用与其HDAC抑制活性密切相关。研究发现，丁酸通过激活G蛋白偶联受体43（GPR43），促进Th1细胞产生抗炎因子IL-10，从而抑制结肠炎的发展[20]。此外，研究还发现，肠道菌群及其代谢产物短链脂肪酸（如丁酸）对于小胶质细胞的成熟和功能维持至关重要，无菌小鼠呈现小胶质细胞发育缺陷[28]。Braniste等则证明，肠道菌群通过丁酸等代谢产物影响血脑屏障通透性[21]。这些研究共同揭示，酪酸梭菌通过丁酸介导的免疫调节，能抑制ASD模型的中枢及外周神经炎症。

4.3 神经递质代谢网络的再平衡

神经递质系统异常是ASD的核心病理机制之一。丁酸作为酪酸梭菌的主要代谢产物，在神经递质调控中发挥着多效性作用。 5-HT是肠-脑轴中的关键信号分子，大部分体内5-HT由肠道嗜铬细胞合成[29]。Yano等研究发现，肠道菌群，特别是产孢菌（如梭菌属），通过产生短链脂肪酸（如丁酸等）等代谢产物，上调结肠色氨酸羟化酶1（TPH1）表达，促进5-HT合成，进而调节胃肠道动力和血小板功能[29]。ASD患者常伴有外周5-HT水平异常及肠道产丁酸菌减少，提示菌群-5-HT轴失衡参与ASD病理过程。此外，丁酸还能影响肠道中的多巴胺和GABA等神经递质来调节情绪和行为[30]。

4.4 线粒体生物能量代谢的改善

线粒体功能障碍是ASD的重要病理生理机制之一。研究发现，约5%的ASD患者诊断为明确的线粒体疾病，而存在线粒体功能异常生物标志物的比例更高[31]。Donohoe等研究发现，肠道菌群产生的丁酸是结肠上皮细胞的主要能量来源，无菌小鼠结肠细胞呈现能量剥夺状态，表现为NADH/NAD+比值和ATP水平显著下降，并伴有AMPK激活和自噬增强[32]。定植产丁酸菌能恢复结肠细胞的氧化磷酸化和ATP水平，抑制自噬[32]。

其他研究发现，ASD模型小鼠肠道中Trek1表达下降与肠道屏障功能障碍相关，而酪酸梭菌/丁酸通过抑制HDAC1上调Trek1表达，会间接改善线粒体功能[26]。这些结果表明，补充酪酸梭菌通过纠正ASD模型中的肠道能量代谢紊乱，改善局部及全身性能量稳态。

4.5 表观遗传调控与基因表达重塑

丁酸是最早被发现的内源性HDAC抑制剂之一，主要通过抑制I类和IIa类HDAC发挥表观遗传调控作用[19]。HDAC抑制能促进组蛋白高乙酰化，进而调节多种基因的转录，包括紧密连接蛋白、细胞因子及神经递质合成酶等[28]。

在ASD相关基因表达调控方面，Kratsman等发现丁酸钠能调节BTBR小鼠前额叶皮质中抑制性/兴奋性基因的转录平衡[15]。此外，Nankova等发现，丁酸等能调节PC12细胞中儿茶酚胺能神经传递相关基因的表达[22]。这些研究提示，酪酸梭菌/丁酸通过表观遗传机制，重塑ASD相关基因的表达网络。

5 酪酸梭菌及丁酸对ASD的干预效果

5.1 动物模型研究

动物实验为酪酸梭菌及丁酸改善ASD样行为提供了直接证据。Cristiano等发现，母鼠孕期及哺乳期补充丁酸能显著改善BTBR子代小鼠的社交缺陷，并减轻重复刻板行为，其机制与恢复小脑浦肯野细胞兴奋性及突触可塑性有关[8]。Kratsman等证实，丁酸钠处理能改善BTBR小鼠社交行为，并调节前额叶皮质中兴奋/抑制相关基因的表达[15]。

在酪酸梭菌干预研究中，Liu等采用BTBR及VPA两种ASD模型，发现灌胃酪酸梭菌能增加模型小鼠粪便丁酸含量，修复肠道屏障功能，上调结肠紧密连接蛋白表达，并降低促炎因子水平，同时改善社交行为、减少重复刻板行为[23]。综上，酪酸梭菌及其代谢产物丁酸在不同ASD动物模型中均展现出改善核心症状的应用价值。

5.2 临床研究进展

目前，酪酸梭菌在ASD患者中的临床应用研究仍较为有限，但已有一些初步探索。Miyaoka等在一项开放性标签试验中，将酪酸梭菌作为难治性抑郁症的联合治疗，发现患者的抑郁评分有所改善[33]。虽然该研究并非针对ASD，但鉴于ASD与抑郁的高共病率，其结果仍具有参考价值。

更为重要的是，粪菌移植（FMT）作为一种重塑肠道微生态的极端干预手段，在ASD患者中已显示出积极的初步效果。Kang等在一项开放性临床试验中，对18名伴有胃肠道症状的ASD儿童实施了系统的微生态转移疗法（ MTT）——这一方案是FMT的一种标准化强化形式，具体包括2周万古霉素预处理、肠道清洁、高剂量及为期7-8周的低剂量维持性粪菌移植。结果发现，治疗结束时患儿的胃肠道症状评分显著改善，ASD核心行为症状也显著改善，且效果在治疗结束后8周及2年随访时仍持续存在[34, 35]。该研究还发现，治疗后肠道菌群多样性增加，双歧杆菌、普雷沃菌等有益菌的丰度显著上升[34, 35]。这些发现为以酪酸梭菌为代表的产丁酸菌在ASD治疗中的应用提供了证据。

6 总结与展望

本文系统综述了肠道基石菌酪酸梭菌及其代谢产物丁酸在改善ASD中的机制研究进展。现有证据表明，ASD患儿存在产丁酸菌群减少和丁酸水平降低。研究证实，酪酸梭菌/丁酸通过多重机制改善ASD样行为：修复肠道屏障、抑制神经炎症、调节神经递质、改善线粒体能量代谢以及重塑基因表达。

尽管目前酪酸梭菌在ASD患儿中的直接临床证据尚不充分，但现有的动物实验和粪菌移植临床研究已为其应用提供了理论和实践基础。而且我国在酪酸梭菌的基础研究与产业化应用方面已取得重要进展。其中，酪酸梭菌菌株CGMCC0313-1具有自主知识产权，相关技术已获得中美两国发明专利授权（ZL 200610086642.3，US 7785581）。基于该菌株开发的酪酸梭菌活菌制剂展现出良好的安全性与应用前景，酪酸梭菌活菌胶囊与酪酸梭菌活菌散等微生态制剂已实现规模化生产，并经国家药品监督管理局批准为绿标OTC药品[36-37]。我国的上述研发成果为进一步推动酪酸梭菌在儿童ASD中的临床转化提供了可靠的菌株资源与制剂保障。

总之，酪酸梭菌作为肠道基石菌，通过丁酸介导的多靶点机制调节肠-脑轴功能，为改善儿童ASD开辟了新的方向。

参考文献

[1] American Psychiatric Association D, American Psychiatric Association D. Diagnostic and statistical manual of mental disorders: DSM-5 [M]. American psychiatric association Washington, DC, 2013.

[2] Lord C, Charman T, Havdahl A, et al. The Lancet Commission on the future of care and clinical research in autism [J]. The Lancet, 2022, 399(10321): 271-334.

[3] Feinberg J I, Bakulski K M, Jaffe A E, et al. Paternal sperm DNA methylation associated with early signs of autism risk in an autism-enriched cohort [J]. International journal of epidemiology, 2015, 44(4): 1199-210.

[4] Soubry A. POHaD: why we should study future fathers [J]. Environmental Epigenetics, 2018, 4(2).

[5] Zhou X, Ge Z, Tang L, et al. The influence and mechanism of gut microbiota on spermatogenesis [J]. Cell Biology Toxicology, 2026.

[6] Di Gesù C M, Buffington S A. The early life exposome and autism risk: a role for the maternal microbiome? [J]. Gut Microbes, 2024, 16(1): 2385117.

[7] Holuka C, Grova N, Charalambous E G, et al. Transgenerational impacts of early life adversity: from health determinants, implications to epigenetic consequences [J]. Neuroscience Biobehavioral Reviews, 2024, 164: 105785.

[8] Cristiano C, Hoxha E, Lippiello P, et al. Maternal treatment with sodium butyrate reduces the development of autism-like traits in mice offspring [J]. Biomedicine Pharmacotherapy, 2022, 156: 113870.

[9] Matta S M, Hill-Yardin E L, Crack P J. The influence of neuroinflammation in Autism Spectrum Disorder [J]. Brain, behavior, immunity, 2019, 79: 75-90.

[10] Młynarska E, Barszcz E, Budny E, et al. The gut–brain–microbiota connection and its role in autism spectrum disorders [J]. Nutrients, 2025, 17(7): 1135.

[11] 刘思濛. 酪酸梭菌改善自闭症谱系障碍小鼠肠道屏障功能和行为症状的机制研究 [D]; 郑州大学, 2019.

[12] 张瑜, 卢红艳, 唐炜, et al. 孤独症谱系障碍儿童与健康儿童粪便肠道菌群结构及短链脂肪酸的差异性研究 [J]. 中国儿童保健杂志, 2022, 30(12): 1390.

[13] Rui-Hao H, Zheng P-Y, Si-Meng L, et al. Correlation between gut microbiota and behavior symptoms in children with autism spectrum disorder [J]. Chinese Journal of Contemporary Pediatrics, 2019, 21(7): 663.

[14] Takuma K, Hara Y, Kataoka S, et al. Chronic treatment with valproic acid or sodium butyrate attenuates novel object recognition deficits and hippocampal dendritic spine loss in a mouse model of autism [J]. Pharmacology biochemistry behavior, 2014, 126: 43-9.

[15] Kratsman N, Getselter D, Elliott E. Sodium butyrate attenuates social behavior deficits and modifies the transcription of inhibitory/excitatory genes in the frontal cortex of an autism model [J]. Neuropharmacology, 2016, 102: 136-45.

[16] Howes O D, Rogdaki M, Findon J L, et al. Autism spectrum disorder: Consensus guidelines on assessment, treatment and research from the British Association for Psychopharmacology [J]. Journal of Psychopharmacology, 2018, 32(1): 3-29.

[17] Chaidez V, Hansen R L, Hertz-Picciotto I. Gastrointestinal problems in children with autism, developmental delays or typical development [J]. Journal of autism developmental disorders, 2014, 44(5): 1117-27.

[18] Peng L, Li Z-R, Green R S, et al. Butyrate enhances the intestinal barrier by facilitating tight junction assembly via activation of AMP-activated protein kinase in Caco-2 cell monolayers [J]. The Journal of nutrition, 2009, 139(9): 1619-25.

[19] Stilling R M, Van De Wouw M, Clarke G, et al. The neuropharmacology of butyrate: the bread and butter of the microbiota-gut-brain axis? [J]. Neurochemistry international, 2016, 99: 110-32.

[20] Sun M, Wu W, Chen L, et al. Microbiota-derived short-chain fatty acids promote Th1 cell IL-10 production to maintain intestinal homeostasis [J]. Nature communications, 2018, 9(1): 3555.

[21] Braniste V, Al-Asmakh M, Kowal C, et al. The gut microbiota influences blood-brain barrier permeability in mice [J]. Science translational medicine, 2014, 6(263): 263ra158-263ra158.

[22] Nankova B B, Agarwal R, MacFabe D F, et al. Enteric bacterial metabolites propionic and butyric acid modulate gene expression, including CREB-dependent catecholaminergic neurotransmission, in PC12 cells-possible relevance to autism spectrum disorders [J]. PLoS One, 2014, 9(8): e103740.

[23] Liu S, Xi H, Xue X, et al. Clostridium butyricum regulates intestinal barrier function via trek1 to improve behavioral abnormalities in mice with autism spectrum disorder [J]. Cell bioscience, 2024, 14(1): 95.

[24] Chen L, Li S, Zheng J, et al. Effects of dietary Clostridium butyricum supplementation on growth performance, intestinal development, and immune response of weaned piglets challenged with lipopolysaccharide [J]. Journal of Animal Science Biotechnology, 2018, 9(1): 62.

[25] Fu J, Wang T, Xiao X, et al. Clostridium butyricum ZJU-F1 benefits the intestinal barrier function and immune response associated with its modulation of gut microbiota in weaned piglets [J]. Cells, 2021, 10(3): 527.

[26] Huang H, Liu J-Q, Yu Y, et al. Regulation of TWIK-related potassium channel-1 (Trek1) restitutes intestinal epithelial barrier function [J]. Cellular molecular immunology, 2016, 13(1): 110-8.

[27] Sun J, Wang F, Hu X, et al. Clostridium butyricum attenuates chronic unpredictable mild stress-induced depressive-like behavior in mice via the gut-brain axis [J]. Journal of agricultural food chemistry, 2018, 66(31): 8415-21.

[28] Furusawa Y, Obata Y, Fukuda S, et al. Commensal microbe-derived butyrate induces the differentiation of colonic regulatory T cells [J]. Nature, 2013, 504(7480): 446-50.

[29] Yano J M, Yu K, Donaldson G P, et al. Indigenous bacteria from the gut microbiota regulate host serotonin biosynthesis [J]. Cell, 2015, 161(2): 264-76.

[30] Chen Y, Xu J, Chen Y. Regulation of neurotransmitters by the gut microbiota and effects on cognition in neurological disorders [J]. Nutrients, 2021, 13(6): 2099.

[31] Rossignol D A, Frye R E. Mitochondrial dysfunction in autism spectrum disorders: a systematic review and meta-analysis [J]. Molecular psychiatry, 2012, 17(3): 290-314.

[32] Donohoe D R, Garge N, Zhang X, et al. The microbiome and butyrate regulate energy metabolism and autophagy in the mammalian colon [J]. Cell metabolism, 2011, 13(5): 517-26.

[33] Miyaoka T, Kanayama M, Wake R, et al. Clostridium butyricum MIYAIRI 588 as adjunctive therapy for treatment-resistant major depressive disorder: a prospective open-label trial [J]. Clinical neuropharmacology, 2018, 41(5): 151-5.

[34] Kang D-W, Adams J B, Gregory A C, et al. Microbiota transfer therapy alters gut ecosystem and improves gastrointestinal and autism symptoms: an open-label study [J]. Microbiome, 2017, 5(1): 10.

[35] Kang D-W, Adams J B, Coleman D M, et al. Long-term benefit of Microbiota Transfer Therapy on autism symptoms and gut microbiota [J]. Scientific reports, 2019, 9(1): 5821.

[36] 国家药品监督管理局. 境内生产药品——国药准字S20040084[Z]. 2004.

[37] 国家药品监督管理局. 境内生产药品——国药准字S20040088[Z]. 2004.