【摘要】继发性肺损伤是由肺外原发疾病通过全身炎症反应与免疫失衡等途径导致的肺组织损伤，常见于脓毒症、急性胰腺炎、严重烧伤及创伤。近年来，肠-肺轴理论揭示了肠道菌群及其代谢产物在维持肺免疫稳态中的关键作用。酪酸梭菌作为高效产丁酸的基石菌，通过修复肠屏障、调控免疫细胞及肺局部微生态等多重机制减轻继发性肺损伤。本文重点阐述酪酸梭菌在上述疾病中的调控机制及研究进展。

【关键词】酪酸梭菌；丁酸；继发性肺损伤；肠-肺轴；基石菌

1.引言1.1 继发性肺损伤的概念

继发性肺损伤（secondary lung injury, SLI）由肺外原发疾病通过全身炎症反应间接引发，脓毒症是最主要的病因，严重创伤、重症急性胰腺炎、烧伤等亦能诱发，是急性呼吸窘迫综合征（ARDS）最常见的亚型之一。与原发性肺损伤直接损伤肺泡上皮不同，继发性肺损伤先由肺外原发病激活全身炎症，致肺血管内皮功能障碍，进而破坏肺泡-毛细血管屏障，出现肺间质与肺泡水肿、透明膜形成及中性粒细胞大量浸润。目前针对这一继发性肺损伤尚无特效药物，临床处理仍以原发病治疗和呼吸支持为主。

1.2 肠-肺轴：从肠道到肺的系统性调控

近年来，肠-肺轴（gut-lung axis）理论为理解继发性肺损伤的发生发展提供了全新视角[1]。在脓毒症、急性胰腺炎、严重创伤及烧伤等应激状态下，肠道缺血再灌注损伤、黏膜屏障破坏及菌群失调促使致病菌及内毒素移位，触发全身炎症级联反应。

肠道菌群代谢产生的短链脂肪酸，尤其是丁酸，经血液循环到达肺部，直接调控肺泡上皮细胞、免疫细胞功能及肺局部微生态，从而构成“肠道-血液-肺”的系统性调控网络[2]。

1.3 酪酸梭菌的生物学特性与产丁酸优势

酪酸梭菌（Clostridium butyricum）（又称丁酸梭菌）是肠道中的产丁酸基石菌，作为介导肠-肺轴交互作用的核心菌群成员，对肠道微生态系统的结构、功能与稳定性起决定性支撑作用。酪酸梭菌核心代谢产物丁酸（又称酪酸）是肠道上皮细胞的主要能量来源[3]，在修复肠道屏障、维护肠道微生态稳态、消除炎症等方面发挥关键作用[4]。

基于上述肠-肺轴理论与酪酸梭菌的独特生物学优势，本文系统综述肠道基石菌酪酸梭菌在脓毒症、急性胰腺炎及严重烧伤相关继发性肺损伤中的核心机制，并探讨制剂优化给药策略。

2.脓毒症相关急性肺损伤

2.1 脓毒症肺损伤的核心特征

脓毒症是感染引起的全身炎症反应失控综合征，急性肺损伤（ALI）/急性呼吸窘迫综合征（ARDS）是其最常见且致命的并发症。

脓毒症肺损伤的核心机制包括肺泡上皮-毛细血管屏障破坏、过度炎症反应、氧化应激及免疫抑制。近年研究发现，肠道菌群紊乱与脓毒症预后密切相关[5]，广谱抗生素或疾病本身导致的肠道菌群重度耗竭，使肠道酪酸梭菌等产丁酸菌丰度和丁酸浓度显著下降，直接削弱远隔肺抗菌免疫，显著增加肺部感染的易感性及病死率[6]。

2.2 PI3K/AKT-CX3CR1⁺NK细胞轴的调控机制

Mu等（2026）通过伪无菌小鼠模型证实，肠道菌群耗竭会导致肺组织CX3CR1⁺自然杀伤（NK）细胞数量显著减少，而提升丁酸水平能有效恢复其数量与功能[7]。丁酸经GPR109A受体激活PI3K/AKT信号通路，促进FoxO转录因子磷酸化，解除对CX3CR1基因的阻遏，从而上调NK细胞表面CX3CR1表达，促进其沿CX3CL1梯度向肺内迁移，增强细胞毒活性及干扰素-γ分泌能力，进而清除肺部病原体并激活肺泡巨噬细胞形成抗菌正反馈环，最终显著降低肺组织致病菌负荷及炎症水平，提高感染小鼠生存率[8]。

上述发现阐明了补充酪酸梭菌从代谢层面唤醒脓毒症免疫抑制期受抑制的固有免疫防线，实现从“被动抗炎”到“主动促免疫”的治疗范式转变，为脓毒症相关肺损伤提供了全新的干预靶点。

3.急性胰腺炎相关急性肺损伤

3.1 急性胰腺炎肺损伤的核心特征

急性胰腺炎是临床常见的急腹症，重症急性胰腺炎常并发急性肺损伤（ALI）/急性呼吸窘迫综合征（ARDS），是其主要死亡原因之一。重症急性胰腺炎病理过程始于胰酶异常激活和全身炎症反应，但关键的放大器在于肠道低灌注与肠屏障破坏[9]。此时肠道产丁酸菌丰度显著下降，结肠紧密连接蛋白表达受抑，肠通透性增高，导致内毒素和活菌向门脉系统移位，通过Toll样受体4等模式识别受体直接激活肺巨噬细胞与内皮细胞，触发肺部炎症级联反应[10]。

3.2 酪酸梭菌调控急性胰腺炎肺损伤的机制

（1）修复肠屏障结构。口服酪酸梭菌在结肠释放高浓度丁酸，丁酸通过抑制肠上皮细胞组蛋白去乙酰化酶（HDAC），上调ZO-1、Occludin等紧密连接蛋白基因的转录，使肠上皮细胞间连接重新致密[11]。同时，丁酸能下调结肠基质金属蛋白酶-9的表达，避免其过度降解紧密连接蛋白和基底膜成分，从蛋白层面维护细胞连接的完整性[12]。

（2）激活CD177⁺中性粒细胞-IL-22/STAT3轴。酪酸梭菌代谢产生的丁酸促使肠道内CD177⁺中性粒细胞这一特殊功能亚群高表达白介素-22[13]。IL-22与肠上皮细胞受体结合后激活STAT3信号通路，诱导抗菌肽和紧密连接蛋白表达，为肠屏障加上一层“免疫强化涂层”。当肠屏障完整性得到双重保障后，致病菌和内毒素的移位被从源头阻断，肺内TLR4/NF-κB炎症信号随之解除。

（3）肺内局部抗炎协同。丁酸能抑制肺泡巨噬细胞HDAC，促进M2型极化，并通过GPR109A受体抑制NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NLRP3）炎症小体的组装，减少促炎因子的成熟释放，从局部进一步平息炎症反应[14]。

4.严重烧伤相关急性肺损伤

4.1 严重烧伤肺损伤的核心特征

严重烧伤是创伤医学中最具挑战性的急危重症之一，早期能并发急性肺损伤，进而发展为多器官功能障碍综合征，是烧伤患者早期死亡的主要原因之一。严重烧伤后皮肤屏障破坏、大量液体丢失及强烈应激反应，导致的肠道缺血-再灌注损伤，进而引发肠道菌群剧烈失调及产丁酸菌耗竭，导致中性粒细胞趋化功能障碍。Sun等（2025）发现，严重烧伤患者伤后早期肠道酪酸梭菌等产丁酸菌显著耗竭，血浆丁酸浓度大幅下降，且与患者中性粒细胞趋化功能障碍及肺损伤严重程度呈显著负相关[15]。

大量细胞损伤释放的ATP持续激活中性粒细胞表面P2X1嘌呤能受体，引起细胞内钙离子紊乱和骨架蛋白无序聚合。同时全身炎症导致中性粒细胞内NF-κB过度活化，驱动肌球蛋白轻链激酶（MLCK）表达，使肌球蛋白轻链持续磷酸化，细胞骨架过度收缩。二者共同导致中性粒细胞趋化方向性丧失，在肺微血管内异常滞留并释放大量蛋白酶及活性氧，加重肺组织损伤。

4.2 中性粒细胞趋化功能的恢复机制

酪酸梭菌作为肠道产丁酸基石菌，其代谢产物丁酸下调中性粒细胞表面P2X1受体表达，使其摆脱由损伤信号驱动的异常激活状态。丁酸作为HDAC抑制剂降低NF-κB乙酰化，抑制MLCK转录，恢复肌球蛋白轻链磷酸化-去磷酸化动态平衡，使中性粒细胞重获变形迁移能力，减少肺内异常浸润，改善肺功能[15]。

通过补充酪酸梭菌恢复肠道丁酸水平，纠正烧伤后中性粒细胞的趋化功能障碍，从而阻断其在肺内的异常滞留与损伤，为严重烧伤早期急性肺损伤的防治提供了极具临床转化价值的微生态干预靶点。

5.其他肺损伤模型中的佐证

虽然脂多糖（LPS）诱导的ALI模型属于直接炎症打击，但其病理生理过程与继发性肺损伤中的全身炎症反应高度重叠，且为研究酪酸梭菌肺保护机制提供了重要参考。Liu等（2024）的研究中，采用鼻内滴注方式给予酪酸梭菌或其来源胞外囊泡（extracellular vesicles, EVs），抑制TLR4/MyD88信号通路，降低IL-6、IL-1β、TNF-α等促炎因子表达，上调ZO-1、Occludin等肺屏障蛋白表达，并逆转条件致病菌的增殖，恢复肺微生态平衡[16]。

该研究提出“鼻内/雾化递送”策略，通过直接将酪酸梭菌或其胞外囊泡送达呼吸道，在不依赖肠道定植的情况下发挥肺局部保护作用，为继发性肺损伤中需快速起效的场景（如脓毒症、烧伤早期）提供了给药新思路。

6.酪酸梭菌干预继发性肺损伤的共性机制

综合上述脓毒症、急性胰腺炎及严重烧伤相关继发性肺损伤的研究证据，酪酸梭菌及其主要代谢产物丁酸的保护作用归纳为以下四条核心共性机制。

图 1酪酸梭菌干预继发性肺损伤的共性机制

6.1 丁酸-GPR受体/HDAC轴

丁酸激活GPR41/43/109A受体，抑制NF-κB信号通路，减少IL-1β、TNF-α等促炎因子释放[17]。同时，丁酸作为HDAC抑制剂，增加组蛋白乙酰化水平进行表观遗传调控，促进调节性T细胞（Treg）分化[18]，抑制Th2及固有淋巴样细胞2型（ILC2）的过度活化[19]，在多种炎症性肺损伤中发挥广谱抗炎及免疫调节作用。

6.2 免疫细胞功能重塑

酪酸梭菌代谢产生的丁酸对继发性肺损伤中多种关键免疫细胞具有精准调控作用：

（1）中性粒细胞：在急性胰腺炎中促进CD177⁺保护性亚群产生IL-22，强化肠屏障免疫防御；在严重烧伤中下调P2X1受体表达，c，减少其在肺内异常浸润与组织损伤[13, 15]。

（2）NK细胞：通过PI3K/AKT通路上调CX3CR1表达，增强其向肺组织的定向迁移及致病菌清除能力，促进干扰素-γ（IFN-γ）分泌，显著改善脓毒症相关肺损伤的预后。

（3）T细胞与固有淋巴样细胞：抑制ILC2过度活化，减轻2型炎症反应；促进Treg分化，维持免疫耐受，防止过度免疫损伤。

6.3 肠屏障保护与致病菌移位阻断

肠屏障破坏是继发性肺损伤的共同始动环节[20]。酪酸梭菌代谢产物丁酸能增强结肠上皮紧密连接蛋白表达，增强肠黏膜屏障的物理完整性，降低肠黏膜通透性，从源头阻断致病菌移位，这是酪酸梭菌通过肠-肺轴发挥肺保护作用的核心基础。

6.4 肺局部微生态调控

酪酸梭菌的保护作用不仅局限于肠道，还能直接影响肺局部微生态的平衡。在脂多糖诱导的急性肺损伤模型中，鼻内给予酪酸梭菌能有效逆转条件致病菌过度增殖，通过肠-肺微生物组交互作用或直接的局部抗菌效应，维护肺部免疫稳态，为局部给药提供了理论依据[16]。

7.给药策略与递送系统7.1 口服活菌给药：经典途径

口服酪酸梭菌芽孢制剂是目前应用最广泛的给药方式。酪酸梭菌芽孢制剂中的芽孢耐受胃酸和胆汁侵蚀，完整通过上消化道并在结肠定植；定植后的芽孢萌发为具有代谢活性的酪酸梭菌活菌，持续产生丁酸，进而通过肠-肺轴系统调节全身免疫稳态。该途径适用于重症急性胰腺炎、脓毒症恢复期及烧伤后期等需长期维护肠屏障的患者。

7.2 鼻内/雾化递送：肺部局部干预的突破性策略

对于重症初期肠道功能衰竭、活菌定植困难或需快速控制肺内炎症的患者，鼻内或雾化吸入成为极具前景的替代方案。Liu等（2024）证实，鼻内给予酪酸梭菌来源的胞外囊泡能通过抑制TLR4/MyD88信号通路，发挥显著的抗炎及肺屏障保护作用[16]。鼻内/雾化给药直接作用于肺部靶器官，起效迅速，为需要快速控制肺内炎症的患者提供了多元化干预选择。

7.3 序贯联合与精准干预策略

继发性肺损伤具有明显的阶段性特征，早期以全身炎症风暴及急性肺损伤为主，后期转为免疫抑制与组织修复。理想的临床方案应采用“早期雾化吸入胞外囊泡快速控炎，后期序贯口服活菌重建肠-肺轴稳态”的动态联合策略。

8.总结与展望

继发性肺损伤的防治需要从“单器官、单靶点”向“轴器官、网络化”思维转变。酪酸梭菌以肠道为支点，借丁酸信号在急性胰腺炎、脓毒症和严重烧伤三类异源性肺损伤中，分别通过CD177⁺中性粒细胞-IL-22/STAT3轴、PI3K/AKT-CX3CR1⁺NK细胞轴及中性粒细胞趋化功能恢复轴，实现从肠屏障守护、免疫细胞重编程到肺局部调控的级联保护。从口服微胶囊到吸入型胞外囊泡的制剂革新正加速其临床转化。综上所述，酪酸梭菌通过肠-肺轴干预继发性肺损伤具有坚实的理论基础和广阔的临床应用前景，对急危重症患者肺保护的重要手段。

酪酸梭菌的产业化已取得实质性进展，我国科研团队自主选育的酪酸梭菌CGMCC0313-1菌株，获得中国（ZL 200610086642.3）、美国（US 7785581）两国专利授权。基于该菌株制成的酪酸梭菌活菌制剂采用高活性菌株选育、高产芽孢率及三层微囊化包埋技术，室温储存运输，耐受胃酸，能够直达肠道定植稳定产丁酸。酪酸梭菌制剂已被国家药品监督管理局批准为绿标OTC国药准字药品[21]，具有高安全性与良好的经济性，为临床上继发性肺损伤的微生态防治提供坚实支撑。

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