【摘要】结直肠癌（CRC）是全球范围内发病率与死亡率均位居前列的恶性肿瘤，其发生发展与肠道菌群失调密切相关。传统治疗手段如手术、化疗、放疗及靶向治疗虽已取得显著进展，但仍面临耐药性、毒副作用及复发转移等挑战。酪酸梭菌（Clostridium butyricum）作为肠道主要产丁酸菌，被誉为“肠道基石菌”，在维持肠道稳态、消除炎症及调节免疫中发挥重要作用。近年来，大量研究表明酪酸梭菌在CRC的预防和治疗中发挥重要作用。本文旨在系统综述酪酸梭菌在CRC防治领域的研究进展，重点阐述其多维度的分子作用机制，总结当前的临床研究证据。

【关键词】酪酸梭菌；结直肠癌；丁酸；分子机制；基石菌

1. 引言

结直肠癌（CRC）是全球最常见的消化道恶性肿瘤之一，其发病率与死亡率均居高不下，长期以来对人类健康构成了严重威胁[1]。

在全球，CRC的发病率位列所有癌症第三位、死亡率高居第二位；根据中国国家癌症中心数据显示，CRC发病率与死亡率分别居国内癌症第二位和第四位[2]。CRC的发生是一个多因素、多阶段的复杂过程，涉及遗传易感性、环境因素、生活方式以及免疫状态等多个维度[3]。肠道菌群是一个定植于人体胃肠道的庞大而复杂的微生物群落，参与宿主营养代谢、免疫系统成熟和肠道屏障功能维护等多种生理过程。肠道菌群的稳态失衡被证实与多种疾病密切相关，包括炎症性肠病、代谢综合征以及多种癌症，尤其是CRC[3]。Chen等[4]研究表明，在CRC微环境中，产丁酸菌的减少削弱了对具核梭杆菌等致病菌的抑制作用，进而促进肿瘤的发生与发展。

肠道基石菌酪酸梭菌（又称丁酸梭菌）作为一种重要的产丁酸厌氧芽孢杆菌，对维持肠道屏障完整性和消除炎症至关重要。目前，酪酸梭菌已在临床上广泛用于治疗腹泻、便秘及肠道菌群失调等疾病[5, 6]。越来越多的研究证据表明，酪酸梭菌及丁酸（又称酪酸）在CRC的预防和治疗中扮演着重要的保护性角色[7-9]。本文将从多维度系统阐述酪酸梭菌及其代谢产物丁酸改善CRC的分子机制。

2. 结直肠癌的发病机制及治疗局限性

2.1 结直肠癌的发病机制

CRC的发病机制涉及多因素、多步骤的复杂过程[10, 11]。遗传层面，APC、KRAS、TP53等关键基因突变驱动腺瘤-癌序列进展，导致Wnt/β-catenin、PI3K/AKT、MAPK等信号通路持续激活，促进细胞异常增殖与凋亡抵抗；表观遗传失调，如DNA甲基化异常、组蛋白修饰及非编码RNA调控紊乱，沉默抑癌基因或激活致癌通路。肿瘤微环境随之演变，癌症相关成纤维细胞、免疫抑制细胞及促血管生成因子共同构建免疫抑制生态位，促进肿瘤侵袭转移[1]；肠道菌群失调是CRC发生发展的关键环节，表现为致病菌富集与产丁酸菌减少。具核梭杆菌、产肠毒素脆弱拟杆菌及产致病性大肠杆菌被多项研究反复验证为关键致病菌，在CRC患者肿瘤组织中显著富集。[4, 11]；具核梭杆菌通过黏附素（如FadA、Fap2）激活促癌信号通路、诱导免疫逃逸并导致化疗耐药。产肠毒素脆弱拟杆菌依赖其分泌的脆弱拟杆菌毒素（BFT）造成结肠上皮屏障损伤与慢性炎症。pks阳性大肠杆菌产生基因毒素colibactin，直接造成宿主细胞DNA双链断裂，启动基因组不稳定性和肿瘤发生；与此同时，产丁酸菌如酪酸梭菌显著减少，导致丁酸供应不足，破坏肠道屏障功能，诱发炎症，并通过产生毒素、代谢产物等干扰宿主信号通路，为肿瘤发生创造微环境基础[7,8]。

2.2 结直肠癌的现代治疗及其局限性

目前，CRC的治疗策略主要包括内镜切除、外科手术、放射治疗、化学治疗和免疫治疗等多种手段的综合应用。对于早期CRC，手术切除能达到根治效果[12]。然而，对于局部晚期或转移性CRC患者，预后依然不甚理想，传统的治疗模式面临诸多挑战和局限性。

晚期CRC的化学治疗面临两大核心挑战：耐药性与毒副作用。关于耐药性，有研究明确指出，多数晚期 CRC 患者随化疗周期延长，易逐步出现化疗耐药，这构成了当前CRC临床治疗的重要难题[13]。此外，化疗药物缺乏特异性，奥沙利铂和伊立替康等因非特异性作用引发显著毒副作用：前者易诱发周围神经病变及过敏反应，后者则导致骨髓抑制和腹泻等严重不良反应，严重影响疗效与患者生活质量[14, 15]。免疫疗法在CRC治疗中同样存在显著局限：约85%-95%的微卫星稳定型（MSS）患者对免疫检查点抑制剂（ICIs）原发耐药[16-18]。究其原因，主要是由于MSS型肿瘤的免疫原性较低，肿瘤微环境（TME）呈现“冷”肿瘤特征，表现为肿瘤内CD8⁺ T细胞浸润显著减少或缺失[19, 20]。

不仅如此，这些治疗手段还会对肠道菌群造成显著影响，尤其是化疗和广谱抗生素的使用，会进一步加剧肠道菌群失衡，破坏肠道屏障，引发或加重腹泻等并发症，形成恶性循环[21]。因此，探索能够克服耐药、减轻毒副作用、改善免疫微环境并保护肠道稳态的新型治疗策略，已成为当前CRC研究领域亟待解决的关键问题。以酪酸梭菌为代表的微生态干预，为应对这些挑战提供了新途径。

3. 酪酸梭菌防治结直肠癌的分子机制

酪酸梭菌在CRC发生发展中的保护性作用并非通过单一途径实现，而是通过一个多维度、多靶点的复杂网络发挥其生物学效应。

图 1 酪酸梭菌防治结直肠癌的分子机制

3.1 产生丁酸，抑制肿瘤

丁酸是酪酸梭菌发挥抗肿瘤作用的核心代谢产物。在肿瘤细胞中，HDACs通常过度表达，导致组蛋白低乙酰化，染色质浓缩，从而抑制了多种抑癌基因的转录[22]。在结直肠癌（CRC）细胞中，丁酸通过HDAC抑制作用上调p21WAF1/CIP1的表达，诱导G1期细胞周期阻滞，为DNA修复或凋亡程序的启动提供时间窗口[22, 23]。同时，丁酸还能调节Bcl-2家族蛋白的表达平衡—下调抗凋亡蛋白Bcl-2，上调促凋亡蛋白Bax和Bak，从而激活线粒体依赖的凋亡通路，促进癌细胞程序性死亡[22, 23]。

3.2 调控致癌相关信号通路

除了广谱的HDAC抑制作用外，酪酸梭菌及丁酸还能精准干预CRC发生发展中几条核心的致癌信号通路。

3.2.1 调控Wnt/β-catenin信号通路

Wnt/β-catenin信号通路的异常激活是超过90%散发性CRC的始动因素，主要由APC基因突变引起，导致β-catenin在细胞质中稳定积累并进入细胞核，驱动细胞不受控制地增殖[24]。研究发现，酪酸梭菌能抑制这条经典的致癌通路。在小鼠模型中，补充酪酸梭菌显著降低了肿瘤组织中核内β-catenin的水平及其下游靶基因的表达。其机制与丁酸促进β-catenin磷酸化降解有关，从而遏制了肿瘤的生长[25]。

3.2.2 调控NF-κB信号通路

慢性炎症是CRC的重要驱动因素。核因子κB（NF-κB）是炎症反应的核心转录因子，在CRC组织中被持续激活，促进IL-6、TNF-α、COX-2等炎症因子的表达，并抑制细胞凋亡。多项研究证实，酪酸梭菌能够显著抑制NF-κB通路的激活[26-28]。抑制上游的MyD88依赖性途径，阻止NF-κB抑制蛋白IκBα的磷酸化和降解，从而将NF-κB滞留在细胞质中，无法入核启动下游促炎基因（如TNF-α, IL-6, COX-2）的转录[26]。动物实验中，酪酸梭菌灌胃能显著降低氧化偶氮甲烷/葡聚糖硫酸钠（AOM/DSS）诱导的CRC模型小鼠结肠组织中的NF-κB活性，同时减少促炎细胞因子的产生[27]。通过抑制这条炎症通路，酪酸梭菌能抑制结肠组织的炎症水平，从而阻断了“炎症-癌症转化”的关键环节[28]。

3.2.3 调控G蛋白偶联受体（GPRs）信号通路

酪酸梭菌产生的丁酸是肠道中G蛋白偶联受体GPR43和GPR109A的内源性配体。这两种受体在结肠上皮细胞中高表达，并被认为是肿瘤抑制因子。临床样本分析显示，GPR43和GPR109A的表达在从正常结肠组织到腺瘤再到癌的演变过程中逐渐下调[29]。酪酸梭菌及丁酸通过激活GPR109A能够诱导癌细胞凋亡并抑制炎症，而激活GPR43则能抑制细胞增殖并促进分化，从而发挥抗癌作用[27, 30]。

3.3 修复肠道黏膜屏障

完整的肠道物理屏障是抵御病原体和有害物质入侵的第一道防线。酪酸梭菌在在多项体外及动物试验中表现出修复肠屏障的能力。酪酸梭菌及丁酸通过促进β-氧化为细胞提供ATP，维持细胞存活和紧密连接复合体的组装。体外实验证明，丁酸处理显著上调Caco-2细胞中紧密连接蛋白 ZO-1和Occludin的表达[31]。此外，酪酸梭菌还能刺激肠上皮细胞和杯状细胞分泌黏液素MUC2，增强化学屏障[32]。由此可见，酪酸梭菌及丁酸能够多靶点修复肠道屏障功能，恢复其完整性，从而削弱CRC进展中由屏障损伤驱动的恶性循环。

3.4 调控肠道菌群平衡

作为肠道生态系统的一员，酪酸梭菌的另一重要作用是调节紊乱的肠道菌群，促进菌群结构向健康表型转变。通过产生丁酸，酪酸梭菌能够降低肠道腔内的pH值，创造一个不利于致病菌生长的酸性环境。同时，它还能与双歧杆菌、乳酸杆菌等有益菌形成互利共生的关系，促进它们的生长[33, 34]。通过这种方式，酪酸梭菌能够抑制CRC相关致病菌的定植和扩张，减少其产生的毒素和促癌代谢物（如硫化氢、次级胆汁酸）。

3.5 激活抗肿瘤免疫

酪酸梭菌通过多维度机制激活抗肿瘤免疫应答，促进肿瘤细胞清除。单细胞RNA测序证实，酪酸梭菌能增强肿瘤内细胞毒性CD8⁺ T细胞的浸润与活化，同时削弱肿瘤相关巨噬细胞的免疫抑制功能[35]。一方面，酪酸梭菌通过表面蛋白SecD特异性结合肿瘤细胞表面的GRP78受体，靶向进入胞内，抑制PI3K-AKT-NF-κB信号通路及IL-6产生，进而重新激活CD8[+] T细胞发挥抗肿瘤作用[35]。不仅如此，酪酸梭菌代谢产物丁酸能够增强FOXO1组蛋白乙酰化，维持CD8[+]干细胞样T细胞的自我更新能力，防止其在持续抗肿瘤刺激下出现功能耗竭，避免免疫应答过早终止。另一方面，其代谢产物丁酸亦能调控 NF-κB 信号通路以抑制肠道炎症、增强抗肿瘤免疫应答[36]。

4 酪酸梭菌在结直肠癌治疗中的应用

4.1 在CRC高危人群中的预防作用

结直肠腺瘤性息肉是CRC最重要的癌前病变，预防其复发是降低CRC发病率的关键[7]。临床研究结果证实，每日补充酪酸梭菌的患者，其腺瘤复发率和多发息肉数量均呈现出显著降低的趋势。更重要的是，该研究报告显示酪酸梭菌具有良好的安全性和耐受性，未观察到严重的药物相关不良事件[8]。

4.2 减轻放化疗相关的胃肠道毒副作用

放化疗引起的严重胃肠道不良反应是CRC患者治疗中断和生活质量下降的主要原因之一。一项在中国开展的研究评估了酪酸梭菌片对CRC术后患者的影响。结果发现，与对照组相比，服用酪酸梭菌的患者化疗期间腹泻、恶心呕吐的发生率显著降低，肠道菌群失调得到改善，同时血清中的促炎因子水平下降[9]。口服酪酸梭菌活菌片能够减轻放化疗患者胃肠道不良反应[37]。研究结果表明，酪酸梭菌通过维持肠道微生态稳态和抑制炎症，能够安全有效地增强放化疗的抗肿瘤效应并减轻其毒副作用[9]。

4.2 突破免疫治疗“瓶颈”

酪酸梭菌能与免疫检查点阻断疗法协同作用，显著增强抗PD-1在MSS及MSI-H型结直肠癌的疗效，并在AOM/DSS诱导的结直肠癌模型中得到验证[35]。目前，酪酸梭菌联合免疫疗法的临床研究仍处于早期阶段，但其突破免疫治疗瓶颈的能力已显现[35]。

此外，酪酸梭菌已在结直肠癌根治术围手术期开展一项临床试验（ChiCTR2000033883），旨在评估其对术后肠道菌群恢复、免疫稳态重建及潜在提升后续免疫治疗响应的作用。这一临床探索标志着酪酸梭菌从基础研究向转化应用迈出关键一步，为其突破免疫治疗“瓶颈”——尤其是针对占转移性结直肠癌95%的微卫星稳定（MSS）型患者——提供了可行路径

4.3 优化围手术期恢复，减少术后并发症

CRC患者的围手术期是并发症（尤其是感染性并发症）的高发期，而肠道菌群失调是重要诱因。临床研究探索了围手术期应用酪酸梭菌的保护作用。一项随机对照试验显示，对接受结直肠癌根治术的患者进行围手术期酪酸梭菌干预，能够降低术后感染性并发症（如吻合口漏、腹腔感染）的发生率，缩短住院时间，并促进肠道功能恢复[9]。

5 总结与展望

综上所述，酪酸梭菌作为“肠道基石菌”，在结直肠癌的防治中展现出多维度、多层次的作用。酪酸梭菌不仅通过核心代谢产物丁酸发挥重要的表观遗传调控，还系统性地抑制宿主的炎症、致癌信号通路、肠道菌群稳态和肠道黏膜屏障功能。这些机制共同构筑了一道抵御CRC发生发展的“微生态防线”。

目前，在国家863项目的支持下，医用微生态制品开发国家地方联合工程研究中心已经筛选出了高活性的酪酸梭菌菌株CGMCC0313-1，并成功实现基石菌酪酸梭菌的产业化，相关技术已获得中美国两国发明专利授权（如ZL 200610086642.3、US 7785581等）。基于酪酸梭菌良好的疗效和安全性，酪酸梭菌被国家药品监督管理局批准为绿标OTC国药准字药品，为进一步推进结直肠癌防治相关的临床研究奠定了坚实的基础[38, 39]。

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