【摘要】菌-肠-脑轴是连接肠道菌群与中枢神经系统的重要双向通讯网络，其功能异常与多种认知及神经发育障碍密切相关。越来越多的证据表明，产丁酸菌作为维持肠道稳态的重要基石菌群，其匮乏广泛存在于阿尔茨海默病、帕金森病、抑郁症、自闭症谱系障碍等疾病中，并通过肠屏障损伤、外周及中枢炎症增强、小胶质细胞异常活化以及表观遗传调控失衡等途径导致菌-肠-脑轴功能紊乱。此外，孕期产丁酸菌匮乏还能通过宫内编程机制影响胎儿神经系统发育，增加子代神经发育异常风险。酪酸梭菌作为代表性产丁酸基石菌，能够调节肠道微生态、维持免疫稳态并促进神经功能改善，对多种认知与神经发育障碍表现出良好的改善作用。本文综述产丁酸菌匮乏导致菌-肠-脑轴异常的作用机制及酪酸梭菌的干预价值，以期为认知与神经发育障碍的防治提供新的思路。

【关键词】肠道基石菌；产丁酸菌；酪酸梭菌；菌-肠-脑轴；丁酸；炎症

1 引言

菌-肠-脑轴，即肠道菌群-肠-脑轴，是指肠道菌群、肠道与中枢神经系统之间通过神经、内分泌、免疫及代谢等多种途径构成的双向信号网络系统。这一被称为“菌-肠-脑轴”的通路已被证实是调节神经发育、认知功能及行为的重要机制[1]。微生物代谢产物中，短链脂肪酸，尤其是丁酸（又称酪酸），因其在维持肠屏障完整性、调控中枢免疫细胞（如小胶质细胞）功能以及作为组蛋白去乙酰化酶（ HDAC）抑制剂参与表观遗传修饰等多方面的独特作用而成为该轴线的核心信使[2-4]。大量研究表明，产丁酸菌丰度降低普遍存在于阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、抑郁症及自闭症谱系障碍（ASD）等多种认知与神经发育障碍中，表明产丁酸菌匮乏是导致菌-肠-脑轴功能异常的共性病理基础[5-8]。然而，目前针对这些疾病的治疗手段仍以对症治疗为主，缺乏能够有效逆转或延缓病程进展的疾病修饰药物，亟需探索新的有效的干预策略。

值得注意的是，神经发育的轨迹并非始于出生，而是在胎儿期即已启动。根据“健康与疾病的发育起源” （ DOHaD）理论，宫内不良环境能通过编程效应持久地影响子代出生后的健康与疾病易感性[9]。近年研究证实，孕期母体产丁酸菌的丰度及其代谢产物丁酸的水平，能通过跨胎盘转运等途径影响胎儿神经系统编程，从而与子代认知发育迟缓及神经发育障碍风险密切相关[10, 11]。这一发现将菌-肠-脑轴的研究从成人疾病拓展至生命早期起源的领域，凸显了探究宫内编程过程中产丁酸菌作用的重要性。

在众多产丁酸菌中，酪酸梭菌（又称丁酸梭菌）凭借高效的丁酸生产效率及良好的安全性等，成为研究菌-肠-脑轴机制及干预的产丁酸基石菌代表性菌株。酪酸梭菌不仅能通过产丁酸修复肠黏膜屏障、调节肠道菌群结构，还能通过菌-肠-脑轴发挥神经保护作用[10, 12-14]。已有研究证实，酪酸梭菌在AD、PD、抑郁症及ASD等模型中展现出改善效果，同时能有效干预宫内编程所致的子代神经发育异常。基于此，本综述将围绕“产丁酸菌匮乏导致菌-肠-脑轴异常”这一核心命题，系统梳理相关证据，深入阐述以酪酸梭菌为核心的多层次作用机制，并探讨其作为干预靶点的潜力，以期为认知与神经发育障碍的早期防治提供新的理论依据与策略思路。

2 产丁酸菌匮乏导致认知及神经发育障碍

2.1 AD中的产丁酸菌及丁酸匮乏

AD是最常见的痴呆类型，日常被俗称为“老年痴呆”，其核心病理特征包括β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积和tau蛋白过度磷酸化[15]。大量研究证实AD患者及动物模型中存在显著的产丁酸菌匮乏。Vogt等人报道，AD患者粪便中产丁酸菌的丰度显著降低，且这种改变与认知功能下降及智力衰退程度密切相关[5]。同样，在APP/PS1转基因小鼠中，粪便和脑组织中丁酸水平均显著下降，且与Aβ沉积的增加程度呈负相关[16, 17]。值得注意的是，在尚未出现认知功能障碍但脑内已存在Aβ沉积的临床前AD老年人群中，产丁酸相关菌属的丰度已显著降低，提示产丁酸菌匮乏发生于AD病程的极早期阶段，而非疾病晚期的继发现象[18]。

2.2 PD中的产丁酸菌及丁酸匮乏

PD是第二大神经退行性疾病，以运动障碍为特征，认知功能障碍同样是PD的常见非运动症状。Braak假说提出，PD的病理改变可能起源于肠道，后经迷走神经逆行扩散至脑干[19]。PD患者普遍存在肠道菌群紊乱，尤其是产丁酸菌的减少。Unger等人报道，PD患者粪便中丁酸等浓度均显著低于健康对照，且产丁酸菌丰度的降低与姿势不稳及步态障碍的严重程度相关[6]。Keshavarzian等人也发现，PD患者结肠黏膜中产短链脂肪酸菌群（如产丁酸菌）显著减少[20]。

2.3 抑郁症中的产丁酸菌及丁酸匮乏

抑郁症是全球范围内常见的致残性精神障碍，近年来大量证据表明产丁酸菌匮乏与抑郁症的发生密切相关。一项包含26项研究的系统综述指出，与健康对照相比，抑郁症患者肠道中多个产丁酸相关菌属的丰度显著降低[21]。另一项研究发现，重性抑郁障碍（MDD）患者不仅产丁酸菌减少，其粪便和血液中的丁酸浓度也低于健康人群[22]。粪菌移植实验证实，将MDD患者的粪便菌群移植给无菌啮齿动物，后者会表现出抑郁样行为，同时伴随产丁酸菌减少和丁酸水平下降[22]。这提示产丁酸菌匮乏不仅是MDD的伴随现象，更是驱动疾病发生发展的关键环节之一。

2.4 ASD中的产丁酸菌及丁酸匮乏

ASD是一类以社会交往障碍、兴趣狭窄及重复刻板行为为核心特征的神经发育障碍性疾病。多项临床研究一致发现，ASD患儿粪便中产丁酸菌的整体丰度显著低于正常发育儿童[23-25]。与此同时，ASD患儿肠道内丁酸的浓度亦呈明显下降趋势[24, 25]。动物实验也支持了上述临床观察。在母体免疫激活诱导的ASD样小鼠模型中，研究者同样检测到产丁酸菌的显著减少，同时条件致病菌增多[26]。

2.5 宫内编程中产丁酸菌及丁酸匮乏对神经发育的远期影响

神经发育编程异常是指生命早期不良环境因素通过表观遗传机制对神经系统发育产生的持久影响，表现为子代智力发育迟缓、认知功能受损、ASD及成年期抑郁症易感性增加[27]。产丁酸菌匮乏在这一过程中的作用日益受到关注。Zhou等人通过多中心前瞻性队列研究发现，妊娠期抑郁症状升高的孕妇，其肠道中产丁酸菌显著减少，且这种改变与婴儿认知发育迟缓相关[10]，提示孕期产丁酸菌匮乏会影响胎儿脑神经元发育及将来的智力水平。进一步的无菌小鼠粪菌移植实验证实，移植抑郁孕妇的菌群导致子代出现肠道屏障功能障碍、胎脑神经炎症信号增高及多不饱和脂肪酸和氨基酸代谢紊乱，最终表现为认知功能受损；而孕期补充丁酸能部分挽救这些异常，有助于保护子代未来的智力与认知能力[10]。

3 产丁酸菌介导菌-肠-脑轴调控的作用机制

3.1 酪酸梭菌的产丁酸特性及其肠-脑转运优势

酪酸梭菌作为产丁酸菌的代表性菌株，其产生丁酸的代谢通路主要通过丁酰辅酶A:乙酸辅酶A转移酶途径，将丁酰辅酶A转化为丁酸，同时消耗乙酸[28]。酪酸梭菌在产丁酸方面具有以下优势：首先，该菌能形成芽孢，对胃酸和胆汁具有较强耐受性，能够在复杂的肠道微环境中稳定存活与定植，能稳定产丁酸[29]；其次，酪酸梭菌代谢产生的丁酸不仅作为能量底物，还能作为HDAC抑制剂和G蛋白偶联受体（GPCR）配体，发挥信号分子功能[30, 31]；此外，肠道健康基石菌酪酸梭菌还能分泌酪酸梭菌素、胞外囊泡等活性物质，抑制肠道致病菌，改善肠道菌群结构[30]。酪酸梭菌代谢产生的丁酸能通过单羧酸转运体跨肠上皮进入血液循环，进而透过血脑屏障作用于中枢神经系统[32]，具有从肠腔到脑组织的“肠-脑转运”能力。

3.2 肠屏障功能维持与外周炎症调控机制

酪酸梭菌通过多种途径增强肠屏障功能。首先，丁酸作为结肠上皮细胞的主要能量来源，通过β-氧化产生ATP，促进受损肠上皮的修复与再生[30]。其次，酪酸梭菌能上调紧密连接蛋白（如Claudin-1、ZO-1、ZO-2）的表达，增强肠上皮细胞间的连接[30, 33]。此外，酪酸梭菌还能促进黏蛋白MUC2的合成与糖基化，增强黏液层的屏障功能，并分泌酪酸梭菌素等抗菌物质，抑制致病菌定植[30]。

在无菌小鼠中，定植酪酸梭菌能降低肠道通透性，减少脂多糖向循环系统的易位[34]。在AD和PD动物模型中，酪酸梭菌干预能降低血清中炎症因子（如IL-1β、TNF-α、IL-6）水平，减轻全身性低度炎症[12, 13]。这种外周炎症的减轻能间接降低脑内小胶质细胞的活化状态，从而保护认知功能。

3.3 血脑屏障稳态与中枢免疫调控机制

血脑屏障是维持中枢神经系统稳态的关键结构。Braniste等人报道，无菌小鼠血脑屏障通透性增加，紧密连接蛋白Occludin和Claudin-5表达下调；而定植产丁酸菌或补充丁酸能恢复血脑屏障完整性[34]。丁酸能通过激活GPR41受体、抑制HDAC以及上调紧密连接蛋白表达来增强血脑屏障功能[35]。

在PD小鼠模型中，酪酸梭菌干预能抑制血脑屏障破坏，降低脑内脂多糖水平和小胶质细胞活化标志物CD11b的表达[13]。在AD模型中，酪酸梭菌处理能抑制Aβ诱导的血脑屏障渗漏，并降低脑内促炎因子水平[12]。这些发现提示，酪酸梭菌及其代谢产物丁酸能通过维护血脑屏障稳态，限制外周炎症信号向中枢的传播，从而保护认知功能。

3.4 小胶质细胞功能调控与神经炎症机制

小胶质细胞是中枢神经系统的常驻免疫细胞，其成熟和功能受肠道菌群的深刻影响。Erny等人报道，无菌小鼠小胶质细胞呈现未成熟表型，细胞体积增大、分支增多，且对脂多糖刺激的免疫应答减弱；而补充短链脂肪酸（如丁酸）能部分恢复小胶质细胞的成熟和功能[4]。机制上，短链脂肪酸通过GPR43受体和HDAC抑制作用调控小胶质细胞的转录组和染色质可及性[34, 36]。

在AD模型中，酪酸梭菌干预能显著抑制小胶质细胞的活化，降低Aβ诱导的CD11b和COX-2表达，并抑制NF-κB p65的磷酸化[12]。在PD模型中，酪酸梭菌处理后纹状体中活化小胶质细胞数量减少，多巴胺能神经元存活率提高[13]。这些证据表明，调节产丁酸菌-丁酸-小胶质细胞轴是改善认知功能障碍的重要策略。

3.5 表观遗传调控与神经可塑性机制

丁酸作为HDAC抑制剂，能增加组蛋白H3和H4的乙酰化水平，从而调控基因表达[2, 3]。在神经系统，丁酸能上调脑源性神经营养因子（BDNF）的表达，促进突触可塑性和神经发生。Govindarajan等人报道，在AD小鼠模型中，丁酸钠处理能增加海马中记忆巩固相关基因（如MYST4、GluR1、SNAP25）的表达，改善认知功能[37]。

Sun等人进一步证实，酪酸梭菌干预能升高AD小鼠脑内BDNF水平，并减轻突触损伤[12]。Vuong等人发现，母体微生物群通过代谢产物调节胎儿丘脑皮质轴突的发育，其中丁酸相关代谢物能促进轴突生长[11]。这些发现表明，产丁酸菌代谢产生的丁酸通过表观遗传机制调控神经可塑性相关基因的表达，从而影响智力发育和认知功能。

3.6 神经递质与神经内分泌系统调控

肠道菌群通过代谢色氨酸等前体物质影响5-羟色胺（ 5-HT）、多巴胺和γ-氨基丁酸等神经递质的合成。约90%的5-HT在肠道中合成，产丁酸菌通过短链脂肪酸（如丁酸）调节肠嗜铬细胞中色氨酸羟化酶1（TPH1）的表达，影响5-HT的生物合成[38]。Yano等人报道，产芽孢菌（包括梭菌）促进结肠TPH1表达，增加外周5-HT水平，并调节胃肠蠕动和血小板功能[39]。在PD模型中，酪酸梭菌能升高结肠胰高血糖素样肽-1水平，进而激活脑内胰高血糖素样肽-1受体，发挥神经保护作用[13]。

此外，丁酸还能通过激活GPR41/43受体影响下丘脑食欲素神经元活性，调节睡眠-觉醒周期和能量代谢[40]。在慢性不可预知应激诱导的抑郁模型中，酪酸梭菌能恢复肠道菌群紊乱，降低下丘脑-垂体-肾上腺轴过度激活，改善抑郁样行为[41]。这些证据表明，产丁酸菌通过调控神经内分泌系统广泛参与菌-肠-脑轴的双向通讯。

3.7 宫内编程中丁酸代谢紊乱对神经编程的长期影响的机制

生命早期是神经系统发育的关键窗口期，此阶段肠道菌群的定植与成熟对脑发育具有深远影响。母体孕期产丁酸菌的丰度与子代神经发育结局（包括未来的智力水平、学习能力和认知功能）密切相关。母体循环中的丁酸能通过单羧酸转运体穿过胎盘屏障，进入胎儿循环，作用于胎儿大脑及免疫器官等多个组织[10, 11]。丁酸一方面作为HDAC抑制剂，通过表观遗传修饰调控胎儿神经发育相关基因的表达[31]；另一方面作为GPR41/43的配体，激活下游信号通路[2]。

Zhou等人的研究表明，产前抑郁症状与孕期肠道产丁酸菌减少相关，且这种改变能通过粪菌移植传递给无菌小鼠，导致子代出现认知功能障碍[10]。Cristiano等人证实，小鼠孕哺期补充丁酸能预防子代自闭症样行为的发生，并恢复小脑浦肯野细胞的平行纤维-浦肯野细胞长时程增强[42]。这些发现提示，宫内发育期的丁酸代谢紊乱通过“母体-胎儿”编程机制，对子代的神经发育和智力水平产生长期影响。

4 产丁酸菌及丁酸的干预对认知与神经发育障碍的改善作用

4.1 对AD的改善作用

酪酸梭菌干预在AD模型中展现出显著的认知保护效果。Sun等人对APP/PS1小鼠灌胃酪酸梭菌4周后，小鼠在Morris水迷宫和新物体识别测试中的表现显著改善，Aβ沉积减少，脑内IL-1β和TNF-α水平降低，小胶质细胞活化受到抑制[12]。丁酸钠能降低5×FAD小鼠脑内Aβ水平，改善早期认知记忆[43]。Govindarajan等人也发现，在AD进展晚期给予丁酸钠仍能改善记忆功能[37]。这些结果表明，酪酸梭菌及其代谢产物丁酸在AD中能够有效改善认知功能，遏制智力水平下降和认知能力衰退。

4.2 对PD的改善作用

在1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶（MPTP）诱导的PD小鼠模型中，酪酸梭菌灌胃4周能显著改善运动功能障碍，减少黑质区多巴胺能神经元丢失，恢复突触素Synapsin I表达，并抑制小胶质细胞活化[13]。在6-羟基多巴胺诱导的PD大鼠模型中，丁酸钠干预能减轻运动障碍，升高纹状体多巴胺水平，降低氧化应激和神经炎症标志物[44]。以上证据证实，产丁酸菌在PD模型中能发挥确切的神经保护疗效。

4.3 对抑郁症的改善作用

酪酸梭菌作为产丁酸基石菌的代表性菌株，在抑郁动物模型及临床研究中均观察到明确的抗抑郁作用。在慢性不可预知轻度应激（CUMS）诱导的抑郁小鼠模型中，Sun等人给予酪酸梭菌灌胃4周后，小鼠在悬尾试验和强迫游泳试验中的不动时间显著缩短，表明抑郁样行为得到明显改善[41]。一项为期8周的前瞻性开放标签试验，纳入40例难治性抑郁症（TRD）患者，在抗抑郁药治疗基础上联合酪酸梭菌治疗[45]。结果显示酪酸梭菌联合抗抑郁药物能显著改善抑郁症状，所有患者均完成试验，其中70%的患者对治疗有反应，缓解率为35%，未发生明显不良反应，表明酪酸梭菌联合抗抑郁药治疗TRD具有良好的疗效和耐受性[45]。综上，酪酸梭菌不仅能有效改善动物模型的抑郁样行为，更是一种具有临床疗效的抑郁症治疗手段。

4.4 对ASD的改善作用

在BTBR自闭症模型小鼠中，连续21天灌胃给予酪酸梭菌后，小鼠的社交偏好显著改善（探索陌生小鼠的时间增加），重复刻板行为（自我理毛时间）显著减少，超声波发声的次数和时长均显著增加[46]。在丙戊酸诱导的自闭症模型小鼠中，酪酸梭菌干预同样减少了掩埋大理石的数量和自我理毛时间，并增加了超声波发声的次数和时长[46]。上述行为改善伴随粪便丁酸水平的显著升高[46]。上述结果表明，酪酸梭菌干预能有效改善ASD的核心行为异常，提示其作为ASD治疗手段的应用价值。

4.5 对神经发育及宫内编程异常的改善作用

产丁酸菌及丁酸在生命早期干预中对神经发育的保护作用尤为突出。研究发现，在BTBR自闭症模型小鼠中，孕哺期（从交配至断奶）经口给予丁酸能显著改善子代幼年和成年期小鼠的社交缺陷，部分改善重复刻板行为[42]。粪菌移植实验证实，妊娠期补充丁酸能部分挽救由母体抑郁样菌群引起的子代认知功能障碍，改善胎脑代谢组谱及神经炎症状态[10]。这些研究表明，在生命早期补充产丁酸菌能作为预防子代神经发育障碍、提升智力水平和认知能力的有效策略。

5 总结与展望

产丁酸菌匮乏是AD、PD、抑郁症及ASD等多种认知与神经发育障碍中普遍的共性菌群特征，且在疾病极早期及宫内发育阶段即已出现，是菌-肠-脑轴功能异常的关键驱动因素。在AD等神经退行性疾病中，产丁酸菌匮乏与智力衰退及认知功能下降密切相关；在宫内编程阶段，母体产丁酸菌匮乏会影响胎儿海马神经的发育及智力水平。酪酸梭菌作为产丁酸基石菌的代表菌株，通过以下多层次机制发挥神经保护作用：维护肠屏障与血脑屏障完整性、抑制小胶质细胞介导的神经炎症、作为HDAC抑制剂调控表观遗传及神经营养因子表达、以及影响神经递质合成与神经内分泌功能。以酪酸梭菌为代表的产丁酸菌干预策略在改善智力水平下降、认知能力衰退和神经发育异常中显示出了良好效果。

我国在酪酸梭菌的基础研究与产业化应用方面已取得重要进展。其中，酪酸梭菌菌株CGMCC0313-1具有自主知识产权，相关技术已获得中美两国发明专利授权（ZL 200610086642.3，US 7785581）。基于该菌株开发的酪酸梭菌活菌制剂展现出良好的安全性与应用前景，酪酸梭菌活菌胶囊与酪酸梭菌活菌散等微生态制剂已实现规模化生产，并经国家药品监督管理局批准为绿标OTC药品[47-48]。我国上述研发成果为阐明酪酸梭菌作为产丁酸基石菌在菌-肠-脑轴中的作用机制及临床转化，提供了可靠的菌株资源与制剂保障。

参考文献

[1] Cryan J F, O'Riordan K J, Cowan C S, et al. The microbiota-gut-brain axis [J]. Physiological reviews, 2019, 99(4): 1877-2013.

[2] Koh A, De Vadder F, Kovatcheva-Datchary P, et al. From dietary fiber to host physiology: short-chain fatty acids as key bacterial metabolites [J]. Cell, 2016, 165(6): 1332-45.

[3] Stilling R M, Van De Wouw M, Clarke G, et al. The neuropharmacology of butyrate: the bread and butter of the microbiota-gut-brain axis? [J]. Neurochemistry international, 2016, 99: 110-32.

[4] Erny D, Hrabě de Angelis A L, Jaitin D, et al. Host microbiota constantly control maturation and function of microglia in the CNS [J]. Nature neuroscience, 2015, 18(7): 965-77.

[5] Vogt N M, Kerby R L, Dill-McFarland K A, et al. Gut microbiome alterations in Alzheimer’s disease [J]. Scientific reports, 2017, 7(1): 13537.

[6] Unger M M, Spiegel J, Dillmann K-U, et al. Short chain fatty acids and gut microbiota differ between patients with Parkinson's disease and age-matched controls [J]. Parkinsonism related disorders, 2016, 32: 66-72.

[7] Jiang H, Ling Z, Zhang Y, et al. Altered fecal microbiota composition in patients with major depressive disorder [J]. Brain, behavior, immunity, 2015, 48: 186-94.

[8] Finegold S M. Desulfovibrio species are potentially important in regressive autism [J]. Medical hypotheses, 2011, 77(2): 270-4.

[9] Barker D J. The origins of the developmental origins theory [J]. Journal of internal medicine, 2007, 261(5): 412-7.

[10] Zhou F, Wang L, Zhao Y, et al. Antenatal depressive symptoms impair offspring neurodevelopment by inducing maternal gut microbiota dysbiosis during pregnancy [J]. Gut Microbes, 2026, 18(1): 2672188.

[11] Vuong H E, Pronovost G N, Williams D W, et al. The maternal microbiome modulates fetal neurodevelopment in mice [J]. Nature, 2020, 586(7828): 281-6.

[12] Sun J, Xu J, Yang B, et al. Effect of Clostridium butyricum against microglia‐mediated neuroinflammation in Alzheimer's disease via regulating gut microbiota and metabolites butyrate [J]. Molecular nutrition food research, 2020, 64(2): 1900636.

[13] Sun J, Li H, Jin Y, et al. Probiotic Clostridium butyricum ameliorated motor deficits in a mouse model of Parkinson’s disease via gut microbiota-GLP-1 pathway [J]. Brain, behavior, immunity, 2021, 91: 703-15.

[14] Li H, Sun J, Du J, et al. Clostridium butyricum exerts a neuroprotective effect in a mouse model of traumatic brain injury via the gut‐brain axis [J]. Neurogastroenterology Motility, 2018, 30(5): e13260.

[15] Scheltens P, De Strooper B, Kivipelto M, et al. Alzheimer's disease [J]. The Lancet, 2021, 397(10284): 1577-90.

[16] Zhang L, Wang Y, Xiayu X, et al. Altered gut microbiota in a mouse model of Alzheimer’s disease [J]. Journal of Alzheimer’s Disease, 2017, 60(4): 1241-57.

[17] Qian X-h, Xie R-y, Liu X-l, et al. Mechanisms of short-chain fatty acids derived from gut microbiota in Alzheimer's disease [J]. Aging disease, 2022, 13(4): 1252.

[18] Jung J H, Kim G, Byun M S, et al. Gut microbiome alterations in preclinical Alzheimer’s disease [J]. PLoS One, 2022, 17(11): e0278276.

[19] Braak H, De Vos R A, Bohl J, et al. Gastric α-synuclein immunoreactive inclusions in Meissner's and Auerbach's plexuses in cases staged for Parkinson's disease-related brain pathology [J]. Neuroscience letters, 2006, 396(1): 67-72.

[20] Keshavarzian A, Green S J, Engen P A, et al. Colonic bacterial composition in Parkinson's disease [J]. Movement disorders, 2015, 30(10): 1351-60.

[21] Simpson C A, Diaz-Arteche C, Eliby D, et al. The gut microbiota in anxiety and depression–a systematic review [J]. Clinical psychology review, 2021, 83: 101943.

[22] Mörkl S, Butler M I, Holl A, et al. Probiotics and the microbiota-gut-brain axis: focus on psychiatry [J]. Current nutrition reports, 2020, 9(3): 171-82.

[23] Iglesias-Vázquez L, Van Ginkel Riba G, Arija V, et al. Composition of gut microbiota in children with autism spectrum disorder: a systematic review and meta-analysis [J]. Nutrients, 2020, 12(3): 792.

[24] Liu S, Li E, Sun Z, et al. Altered gut microbiota and short chain fatty acids in Chinese children with autism spectrum disorder [J]. Scientific reports, 2019, 9(1): 287.

[25] Strati F, Cavalieri D, Albanese D, et al. New evidences on the altered gut microbiota in autism spectrum disorders [J]. Microbiome, 2017, 5(1): 24.

[26] Hsiao E Y, McBride S W, Hsien S, et al. Microbiota modulate behavioral and physiological abnormalities associated with neurodevelopmental disorders [J]. Cell, 2013, 155(7): 1451-63.

[27] Maccari S, Krugers H J, Morley‐Fletcher S, et al. The consequences of early‐life adversity: neurobiological, behavioural and epigenetic adaptations [J]. Journal of neuroendocrinology, 2014, 26(10): 707-23.

[28] Louis P, Flint H J. Formation of propionate and butyrate by the human colonic microbiota [J]. Environmental microbiology, 2017, 19(1): 29-41.

[29] Guo P, Zhang K, Ma X, et al. Clostridium species as probiotics: potentials and challenges [J]. Journal of animal science biotechnology, 2020, 11(1): 24.

[30] 鹿凤娇, 徐甜, 李景南. 酪酸梭菌和丁酸对肠黏膜屏障保护机制的研究进展 [J]. 中国微生态学杂志, 2026, 38(3): 350-5.

[31] Nshanian M, Gruber J J, Geller B S, et al. Short-chain fatty acid metabolites propionate and butyrate are unique epigenetic regulatory elements linking diet, metabolism and gene expression [J]. Nature Metabolism, 2025, 7(1): 196-211.

[32] Alpino G d C Á, Pereira-Sol G A, Dias M d M e, et al. Beneficial effects of butyrate on brain functions: a view of epigenetic [J]. Critical Reviews in Food Science Nutrition, 2024, 64(12): 3961-70.

[33] De Vadder F, Grasset E, Mannerås Holm L, et al. Gut microbiota regulates maturation of the adult enteric nervous system via enteric serotonin networks [J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2018, 115(25): 6458-63.

[34] Braniste V, Al-Asmakh M, Kowal C, et al. The gut microbiota influences blood-brain barrier permeability in mice [J]. Science translational medicine, 2014, 6(263): 263ra158-263ra158.

[35] Hoyles L, Snelling T, Umlai U-K, et al. Microbiome–host systems interactions: protective effects of propionate upon the blood–brain barrier [J]. Microbiome, 2018, 6(1): 55.

[36] Thion M S, Low D, Silvin A, et al. Microbiome influences prenatal and adult microglia in a sex-specific manner [J]. Cell, 2018, 172(3): 500-16. e16.

[37] Govindarajan N, Agis-Balboa R C, Walter J, et al. Sodium butyrate improves memory function in an Alzheimer's disease mouse model when administered at an advanced stage of disease progression [J]. Journal of Alzheimer’s Disease, 2011, 26(1): 187-97.

[38] Legan T B, Lavoie B, Mawe G M. Direct and indirect mechanisms by which the gut microbiota influence host serotonin systems [J]. Neurogastroenterology Motility, 2022, 34(10): e14346.

[39] Yano J M, Yu K, Donaldson G P, et al. Indigenous bacteria from the gut microbiota regulate host serotonin biosynthesis [J]. Cell, 2015, 161(2): 264-76.

[40] Li Z, Yi C-X, Katiraei S, et al. Butyrate reduces appetite and activates brown adipose tissue via the gut-brain neural circuit [J]. Gut, 2018, 67(7): 1269-79.

[41] Sun J, Wang F, Hu X, et al. Clostridium butyricum attenuates chronic unpredictable mild stress-induced depressive-like behavior in mice via the gut-brain axis [J]. Journal of agricultural food chemistry, 2018, 66(31): 8415-21.

[42] Cristiano C, Hoxha E, Lippiello P, et al. Maternal treatment with sodium butyrate reduces the development of autism-like traits in mice offspring [J]. Biomedicine Pharmacotherapy, 2022, 156: 113870.

[43] Fernando W B, Martins I J, Morici M, et al. Sodium butyrate reduces brain amyloid-β levels and improves cognitive memory performance in an Alzheimer’s disease transgenic mouse model at an early disease stage [J]. Journal of Alzheimer’s Disease, 2020, 74(1): 91-9.

[44] Sharma S, Taliyan R, Singh S. Beneficial effects of sodium butyrate in 6-OHDA induced neurotoxicity and behavioral abnormalities: modulation of histone deacetylase activity [J]. Behavioural brain research, 2015, 291: 306-14.

[45] Miyaoka T, Kanayama M, Wake R, et al. Clostridium butyricum MIYAIRI 588 as adjunctive therapy for treatment-resistant major depressive disorder: a prospective open-label trial [J]. Clinical neuropharmacology, 2018, 41(5): 151-5.

[46] Liu S, Xi H, Xue X, et al. Clostridium butyricum regulates intestinal barrier function via trek1 to improve behavioral abnormalities in mice with autism spectrum disorder [J]. Cell bioscience, 2024, 14(1): 95.

[47] 国家药品监督管理局. 境内生产药品——国药准字S20040084[Z]. 2004.

[48] 国家药品监督管理局. 境内生产药品——国药准字S20040088[Z]. 2004.