【摘要】肠道与呼吸道黏膜通过共享免疫信号与微生物代谢产物形成“肠-肺轴”双向调控通路。哮喘、慢性阻塞性肺疾病、反复呼吸道感染、肺癌及特发性肺纤维化等多种呼吸系统疾病患者普遍存在产丁酸菌丰度下降及丁酸代谢缺口，这是驱动肠-肺轴免疫失衡的关键环节。酪酸梭菌作为肠道基石菌，通过修复肠道屏障、调控免疫应答、抑制炎症通路及重塑肠道菌群，从源头重建肠道与呼吸道稳态。本综述系统阐述产丁酸菌匮乏导致肠-肺轴异常的核心机制，梳理酪酸梭菌在多种呼吸系统疾病中的临床干预证据，为呼吸系统疾病的微生态靶向治疗提供理论依据与转化方向。

关键词：酪酸梭菌；基石菌；丁酸；肠-肺轴；产丁酸菌

一、引言

肠道与呼吸道黏膜同属共同黏膜免疫系统，二者通过共享免疫信号、微生物代谢产物及可溶性介质实现双向通路，构成“肠-肺轴”调控框架[1, 2]。肠-肺轴稳态失衡与哮喘、慢性阻塞性肺疾病、反复呼吸道感染、肺癌及特发性肺纤维化等多种呼吸系统疾病的发生发展密切相关，大量研究表明，上述疾病患者的肠道菌群普遍存在菌群失调，核心特征为产丁酸菌丰度显著下降及丁酸水平降低[3-5]，导致肠屏障受损、全身低度炎症及肺免疫紊乱，肠-肺轴失衡进而导致多种呼吸系统疾病的发生发展。

当前，上述呼吸系统疾病的常规治疗以糖皮质激素、支气管扩张剂及抗生素为主，虽能缓解急性发作期的症状，但治疗靶点主要集中于疾病下游的病理环节，未触及肠道菌群紊乱及黏膜免疫失衡这一核心上游病因，且长期或反复使用抗生素进一步破坏肠道微生态，导致产丁酸菌丰度下降，进而削弱肠道屏障功能与全身免疫防御能力。现有益生菌制剂难以弥补丁酸代谢缺口，临床疗效有限。因此，补充能够高效产丁酸并重建肠道菌群稳态的基石菌株，成为肠-肺轴靶向干预的关键突破口。酪酸梭菌作为肠道核心产丁酸菌，在维持黏膜免疫稳态中发挥不可替代的作用，其临床转化价值日益受到关注。

二、酪酸梭菌作为核心基石菌的优势

酪酸梭菌（Clostridium butyricum）（又称丁酸梭菌）是一种革兰氏阳性厌氧芽孢杆菌，是肠道的核心产丁酸基石菌，在维持肠道微生态系统的结构、功能与稳定性中起决定性支撑作用。2024年Wu等在《Cell》提出的肠道核心菌群“跷跷板模型”进一步明确这一生态定位[6]：以酪酸梭菌为代表的产丁酸基石功能群与致病菌群形成动态平衡，基石菌占优则肠道微生态健康，其匮乏将直接导致微生态崩溃并诱发全身免疫紊乱。

以酪酸梭菌为代表的产丁酸基石菌是维持肠-肺轴稳态的关键功能菌群，酪酸梭菌的核心代谢产物为丁酸（又称酪酸）是肠道上皮细胞的主要能量来源，在修复肠道屏障，维护肠道稳态及消除炎症等方面发挥关键作用。丁酸是驱动肠-肺轴健康运转的关键分子，能通过肠-肺轴调控呼吸系统疾病进程，为相关疾病的靶向治疗提供了重要方向。因此，补充酪酸梭菌以恢复丁酸代谢，成为肠-肺轴靶向干预的关键突破口。

三、产丁酸菌匮乏与肠-肺轴异常的核心关联

大型前瞻性队列研究为产丁酸菌匮乏与呼吸系统疾病风险之间的关联提供了关键证据。产丁酸菌匮乏是多种呼吸系统疾病共同的肠道特征，而肠-肺轴正是连接这一肠道特征与肺部病理的核心通路，以酪酸梭菌为代表的产丁酸菌，在维持肠-肺轴稳态中发挥着关键作用。

3.1 哮喘与慢性阻塞性肺疾病

婴儿期粪便产丁酸酪酸梭菌丰度及丁酸水平下降，与5岁时过敏性哮喘发病风险升高显著相关[7]。产丁酸菌匮乏导致机体2型免疫过度亢进状态，2型先天淋巴细胞（ILC2）异常增殖活化，肥大细胞脱颗粒，树突状细胞过敏原呈递增强，最终引发嗜酸性粒细胞气道浸润、黏液高分泌及气道高反应性。

慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者肠道酪酸梭菌等产丁酸菌的严重缺失，粪便丁酸代谢通路的下调，且菌群失调程度与肺功能损伤严重程度呈正相关[8]。COPD患者肠道屏障功能受损，细菌脂多糖（LPS）等病原进入血液循环，激活肺组织NLRP3炎症小体和NF-κB通路，驱动肺部慢性炎症持续进展。

3.2 反复呼吸道感染与新型冠状病毒感染

反复呼吸道感染患儿的肠道酪酸梭菌数量显著减少[5]，美国凯特琳癌症中心研究证实，在异体造血干细胞移植患者中，肠道酪酸梭菌丰度高的人群，下呼吸道感染风险降低5倍[9]，明确了酪酸梭菌与呼吸道感染易感性的密切关系。重型新型冠状病毒感染患者的宏基因组亦呈现出包括酪酸梭菌在内的产丁酸菌严重耗竭的特征，与过度炎症反应及疾病严重程度紧密相连[10]。

3.3 特发性肺纤维化

特发性肺纤维化（IPF）患者中肠道产丁酸菌丰度显著下降，且伴随短链脂肪酸合成通路的显著下调[11]。丁酸不足导致肺泡上皮反复损伤后的异常修复过程，TGF-β过度激活诱导成纤维细胞向肌成纤维细胞转化，导致基质沉积和纤维化进展。

3.4 肺癌

肺癌患者肠道产丁酸菌的丰度显著降低[12]，且该变化与全身炎症指标及预后相关。临床数据显示，非小细胞肺癌（NSCLC）患者循环CD8⁺和Vδ2 T细胞的PD-1表达与血清丁酸水平正相关，且免疫治疗应答者的血清短链脂肪酸水平高于无应答者。研究进一步发现，肿瘤携带小鼠丁酸水平降低是驱动肿瘤进展的重要病因[13]。

四、产丁酸基石菌酪酸梭菌调控肠-肺轴的核心机制

肠道与呼吸道黏膜同属黏膜免疫系统，二者在免疫细胞的归巢、活化及效应上具有高度关联性。定植于肠道的酪酸梭菌，其代谢产物丁酸经血液循环和淋巴循环远距离调控呼吸道黏膜免疫稳态，是介导肠-肺轴双向调控的关键效应分子，从肠屏障修复、免疫应答调控、炎症通路抑制及肠道菌群稳态维持四个层面调控肠-肺轴，在多种呼吸系统疾病中发挥保护效应。

4.1 修复肠道屏障

丁酸是结肠上皮细胞的主要能量来源，丁酸通过激活G蛋白偶联受体GPR109A及下游AMPK通路，抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC），上调紧密连接蛋白ZO-1、occludin和claudin的表达[14-17]，降低肠道黏膜通透性，同时促进肠上皮细胞分泌黏蛋白MUC2和sIgA产生，强化黏膜免疫[18]，从源头减少内毒素易位对肺部的炎性刺激。

4.2 调控免疫应答

酪酸梭菌代谢产物丁酸兼具HDAC抑制活性和G蛋白偶联受体（GPCR）激活功能，从表观遗传和受体信号两个层面对免疫应答实施精细调控。

4.2.1 增强抗病毒免疫

丁酸通过增强NK细胞染色质可及性，上调CX3CR1促进其向肺部募集，并激活PI3K/AKT通路增强细胞毒性，实现对病原体的早期控制[19, 20]。此外，酪酸梭菌诱导的ω-3脂肪酸衍生物18-HEPE，通过激活肺上皮细胞GPR120，上调Ⅲ型干扰素IFN-λ的表达，抑制病毒复制[21, 22]。

4.2.2 调节2型免疫应答

针对哮喘、慢阻肺等以2型免疫亢进为特征的疾病，丁酸的调控覆盖致敏-效应多个环节。在抗原呈递起始阶段，丁酸抑制树突状细胞的成熟和向淋巴结的迁移，减少其表面MHC-II和共刺激分子CD80、CD86的表达，从源头降低向Th2细胞呈递过敏原的能力[23]。在效应细胞层面，丁酸通过抑制2型先天淋巴细胞（ILC2）的增殖及关键转录因子GATA3的表达，减少IL-5和IL-13的产生[24-26]，直接阻断嗜酸性粒细胞气道浸润与黏液高分泌，缓解气道高反应性[24]。在效应末端，丁酸下调肥大细胞表面KIT受体及其下游p38/Erk磷酸化水平，抑制脱颗粒，减少组胺、白三烯等致痉介质的释放，缓解哮喘速发型支气管痉挛[27, 28]。

4.2.3 维持免疫耐受

丁酸通过抑制HDAC活性，增强Foxp3表达，诱导CD4⁺ Treg分化，并调节Th17/Treg平衡，在保障抗病毒免疫应答的同时遏制免疫过激[29]。

丁酸通过GPR43与致病性Tfh13细胞结合，抑制下游p38MAPK/NF-κB信号通路，下调Tfh13细胞分化，阻断Tfh13细胞诱导B细胞发生IgE类别转换的能力，减少致病性IgE的生成，切断哮喘速发型过敏反应的核心触发环节[30]。此外，丁酸能通过GPR41恢复Ⅰ型干扰素信号，抑制ILC2过度活化，从发育编程层面降低子代成年后哮喘的发病风险[31]。

4.2.4 增强抗肿瘤免疫

丁酸通过表观遗传修饰诱导非小细胞肺癌（NSCLC）细胞中细胞周期依赖性激酶抑制剂p21(WAF1)的积累，导致NSCLC细胞周期停滞并诱导早期凋亡[32]。丁酸抑制PI3K/AKT等信号通路及NF-κB活性，诱导非小细胞肺癌细胞凋亡[33]。

丁酸阻断TGF-β诱导的上皮-间质转化（EMT）过程，恢复上皮标志物E-cadherin的表达[34]，同时下调间质标志物及基质金属蛋白酶，显著抑制肺癌细胞的EMT和侵袭能力[35]。

丁酸诱导初始CD8⁺T细胞分化为细胞毒性T淋巴细胞（CTL），上调颗粒酶B和IFN-γ等效应分子表达，强化对病毒感染细胞的特异性杀伤[36]；同时增强FOXO1、TCF1的组蛋白乙酰化，维持CD8⁺干细胞样T细胞的自我更新能力，防止其在持续病毒刺激下出现功能耗竭，确保持续产生具有杀伤能力的CTL，有效清除残留病毒[37, 38]。

此外，丁酸能够促进肿瘤微环境中CD8⁺细胞毒性T细胞的浸润，通过调节CTL的T细胞受体信号通路，促进抗肿瘤细胞因子的表达，提升抗PD-1免疫疗法的疗效，打破肿瘤抗原免疫耐受，恢复抗肿瘤免疫应答，重新建立免疫平衡[13]。

丁酸能够通过维持黏膜屏障和恢复全身免疫稳态来增强免疫检查点抑制剂的治疗效果，并降低放疗和化疗的毒性[39]。

4.3 抑制炎症信号通路与巨噬细胞重编程

4.3.1 抑制炎症信号通路

丁酸靶向抑制Toll样受体（TLR2/TLR4）介导的MyD88/NF-κB/MAPK信号通路[40]，阻断TNF-α、IL-6、IL-17等促炎因子的转录表达，同时通过激活GPR109A等受体促进IL-10、TGF-β等抗炎因子的产生，并抑制NLRP3炎症小体活化[41]，促进 IL-10 等抗炎因子产生，从而全面抑制肺部炎症级联反应，减轻过度炎症造成的组织损伤。

4.3.2 巨噬细胞重编程

丁酸通过抑制HDAC3与STAT1的结合，促进STAT1乙酰化、抑制其磷酸化，促使肺泡巨噬细胞从促炎M1表型向抗炎M2表型极化[42]，减少趋化因子CXCL1的产生，抑制中性粒细胞过度浸润至气道，减轻流感病毒和呼吸道合胞病毒感染引起的肺组织免疫病理损伤[43]，打破肺部炎症恶性循环。

4.4 维持肠道菌群平衡

酪酸梭菌作为产丁酸基石菌，通过高效产丁酸为结肠上皮细胞提供能量，修复受损的肠道黏膜屏障，重建适宜菌群定植的生理基础；在此基础上，一方面利用丁酸降低肠道局部pH值，抑制致病性大肠杆菌、沙门菌等有害菌生长[40]，另一方面通过定植占位效应竞争性阻断致病菌黏附，同时促进双歧杆菌、乳酸杆菌等共生有益菌增殖，恢复产丁酸菌群生态网络，从微生态整体层面重建肠-肺轴稳态。

五、酪酸梭菌调控肠-肺轴的研究证据

酪酸梭菌通过肠-肺轴在多种呼吸系统疾病中发挥防治作用，具有广阔的临床应用前景。补充基石菌酪酸梭菌已成为呼吸系统疾病防治的重要方向。

5.1 哮喘

在卵清蛋白（OVA）和屋尘螨诱导的哮喘小鼠模型中，口服酪酸梭菌CGMCC0313-1能够显著降低肺阻力，抑制气道炎症、肥大细胞脱颗粒和气道重塑，降低OVA特异性IgE和IgG1水平[28]。在呼吸道合胞病毒感染加重的哮喘模型中，酪酸梭菌治疗同样表现出显著的气道炎症抑制作用[44]。进一步研究发现，热灭活酪酸梭菌CGMCC0313-1经气溶胶吸入给药[45]，同样能够恢复Th1/Th2平衡，并通过抑制NF-κB/NLRP3炎症小体信号通路和改善自噬发挥保护效应。口服酪酸梭菌能减轻气道炎症和气道重塑，对哮喘小鼠发挥免疫防治作用[46, 47]。

在哮喘人群的临床研究，多项随机对照试验表明酪酸梭菌联合标准治疗显著提升哮喘患儿总有效率，缩短咳嗽、气促、哮鸣音等症状消失时间，改善FEV1、FEV1/FVC和PEF等肺功能指标[48, 49]。

5.2 慢性阻塞性肺疾病

在香烟烟雾诱导的慢性阻塞性肺疾病小鼠中，酪酸梭菌经鼻内给药有效抑制TLR4/MyD88信号通路的过度激活，减少促炎因子表达，改善肺部屏障功能并减轻肺组织病理损伤[50]。此外，一项针对COPD合并肌少症患者的随机对照试验表明，通过补充丁酸盐提升体内丁酸水平，患者握力和步速显著改善，提示丁酸对COPD的全身性并发症亦有获益[51]。

5.3 反复呼吸道感染

多项临床研究显示，在常规治疗基础上联用酪酸梭菌CGMCC03131菌株显著提高小儿反复呼吸道感染临床有效率，缩短咳嗽、流涕、发热等症状持续时间，降低感染复发次数。同时酪酸梭菌能够改善患儿外周血免疫球蛋白、淋巴细胞亚群等免疫指标，提升机体免疫功能。鉴于其确切疗效，《益生菌儿科临床应用循证指南》[52]已推荐酪酸梭菌活菌散用于小儿反复呼吸道感染的治疗，以降低复发风险，改善患者的整体健康状况。

在小儿肺炎链球菌等细菌性肺炎治疗中，联用酪酸梭菌治疗加快肺部炎症吸收，改善临床症状。针对肺炎治疗过程中高发的抗生素相关性腹泻，酪酸梭菌显著降低腹泻发生率，缩短腹泻时间，减少肠道并发症[53-55]。在肺炎高发人群中预防性使用酪酸梭菌，还降低呼吸道感染发生风险，改善患儿的肠道与呼吸健康。

5.4 新型冠状病毒感染

重型COVID-19患者存在显著的肠道产丁酸菌耗竭，且菌群失调程度与疾病严重程度及死亡率呈正相关[10]。一项多中心回顾性观察研究显示，含酪酸梭菌的益生菌制剂通过代谢生成丁酸减轻过度炎症反应，从而降低重症转化风险、缩短住院时长并改善预后[61]。这提示补充酪酸梭菌以恢复肠道产丁酸菌丰度，通过减轻全身炎症风暴、增强抗病毒免疫发挥作用。

5.5 特发性肺纤维化

特发性肺纤维化（IPF）是一种呈进行性发展的肺部疾病，以不可逆的纤维化为特征，预后较差。在IPF大鼠模型中，调节肠道菌群能够改善IPF的病理进程[56]，提示产丁酸菌酪酸梭菌的重要作用。在临床治疗层面，IPF的一线治疗药物尼达尼布常因腹泻不良反应导致中断治疗，临床研究结论表明，酪酸梭菌多药联合止泻策略有效控制尼达尼布相关腹泻，有助于维持尼达尼布的持续治疗[57]，提示补充酪酸梭菌为IPF综合管理提供新的策略。

5.6 肺癌

小鼠模型研究已证实，酪酸梭菌能够增强引流淋巴结的肿瘤免疫原性，通过减少肿瘤引流淋巴结中Rorγt⁺ Treg的富集，增强PD-1阻断疗法的抗肿瘤效应[58]。丁酸盐与抗PD-1协同，促进Vδ2 T细胞体外抗肿瘤免疫，提升抗PD-1治疗的疗效[13]。

在临床层面研究表明，补充酪酸梭菌能够增强NSCLC患者免疫检查点抑制剂（ICI）疗效[58]。Yusuke Tomita等研究表明，酪酸梭菌通过调节肠道菌群增强免疫检查点阻断（ICB）的治疗，补充酪酸梭菌显著延长了NSCLC患者在接受ICB治疗的无进展生存期（PFS）和总体生存期（OS）[59]，为肠-肺轴靶向干预肺癌的应用提供了研究证据。

在小鼠模型中，丁酸钠恢复了紫杉醇（PTX）引起的肠道屏障受损、微生物群组成改变和食物摄入量减少，并改善了PTX诱导的抑郁和焦虑样行为[60]。产丁酸菌酪酸梭菌与放化疗治疗联用，通过修复肠屏障，维护肠道稳态，减轻毒副反应，提升治疗的敏感性，保障疗效与患者生活质量。

六、总结与展望

本综述系统梳理了产丁酸菌匮乏驱动肠-肺轴异常的核心机制及酪酸梭菌的干预证据。现有研究表明，以酪酸梭菌为代表的产丁酸菌减少，导致肠道及循环丁酸水平下降，进而引发肠屏障受损、全身低度炎症及肺部免疫失衡，构成呼吸道感染、慢阻肺及哮喘等疾病的共同病理基础。酪酸梭菌作为肠道基石菌，修复肠道屏障，协同调控HDAC与GPCR信号平衡免疫应答，抑制炎症通路并重编程巨噬细胞极化，重建肠-肺轴稳态。临床前模型已从哮喘、慢阻肺、反复呼吸道感染、肺炎、新型冠状病毒感染、特发性肺纤维化及肺癌等多个维度证实补充酪酸梭菌的防治作用，初步临床研究亦显示其在多种呼吸系统疾病中的联用治疗价值。

在转化应用层面，我国科研团队自主选育的酪酸梭菌CGMCC0313-1菌株，获得中国（ZL 200610086642.3）、美国（US 7785581）两国专利授权。基于该菌株制成的酪酸梭菌活菌制剂采用高活性菌株选育、高产芽孢率及三层微囊化包埋技术，室温储存运输，耐受胃酸，能够直达肠道定植稳定产丁酸。酪酸梭菌制剂已被国家药品监督管理局批准为绿标OTC国药准字药品[62]，在临床上广泛应用于肠道菌群紊乱引起的各种消化道症状等疾病的治疗，具有高安全性与良好的经济性。上述基础研究与产业化进展为肠-肺轴理论向临床转化提供了坚实支撑，亦为呼吸系统疾病的肠-肺轴靶向干预开辟了新方向。

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