【摘要】失眠是一种高发的睡眠障碍，严重影响身心健康与社会功能，且与肠道微生态失衡密切相关。近年来研究表明，失眠患者普遍存在肠道菌群多样性下降、产丁酸菌丰度降低及肠黏膜屏障功能受损等特征，菌群失调通过微生物-肠-脑轴影响中枢神经系统功能，形成“菌群紊乱-神经炎症-睡眠障碍”的病理环路。传统治疗以认知行为疗法和镇静催眠药物为主，但存在可及性有限、副作用明显等局限性。肠道健康基石菌酪酸梭菌，能够通过修复肠黏膜屏障、调节肠道菌群平衡、抑制炎症反应以及经脑肠轴调控中枢神经系统功能，从根源上改善睡眠质量。本文系统梳理失眠的流行病学特征、发病机制及治疗局限，重点综述酪酸梭菌在失眠防治中的作用机制，为其综合干预提供理论依据。

【关键词】失眠；酪酸梭菌；基石菌；肠道微生态；脑肠轴；丁酸；肠屏障；神经炎症

引言

失眠症是常见的睡眠障碍，主要表现为入睡困难、睡眠维持困难或早醒，并伴有日间功能损害[1]。随着生活节奏加快和社会压力增大，失眠已成为全球范围内最常见的睡眠障碍之一。近年研究揭示，肠道微生物群通过微生物-肠-脑轴与中枢神经系统建立双向调控关系，肠道菌群失调可经多种信号通路影响睡眠-觉醒节律[2]，而失眠本身亦可反向改变肠道微生态结构，形成恶性循环[3]。在这一研究背景下，以酪酸梭菌为代表的产丁酸菌被证实为肠道健康的“基石菌”[4,5]，其在维持肠道屏障、调控免疫反应及影响神经功能方面的核心作用日益受到关注。本文从失眠的流行病学现状、发病机制及传统治疗局限性出发，重点围绕酪酸梭菌防治失眠的作用机制进行系统综述。

一、流行病学现状及危害

失眠是全球范围内最常见的睡眠障碍之一。2025年的一项系统分析显示，全球失眠障碍患病率约为16.2%，其中重度失眠患病率高达7.9%[6]。我国睡眠问题更为严峻，《2025年中国睡眠健康调查报告》显示，中国18岁及以上人群睡眠困扰率高达48.5%，女性比例高于男性，且困扰率随年龄增长逐渐攀升[7]。

失眠的危害远超夜间不适本身。长期失眠可导致日间精神萎靡、注意力涣散和认知功能减退，严重者表现为执行功能受损、判断力下降，显著增加意外事故风险[1]。此外，长期失眠者新发抑郁和焦虑障碍的概率远高于睡眠正常者[1]。我国成年人睡眠时间过短已造成沉重的经济负担[6]。

二、发病机制

失眠的发病机制涉及遗传、神经生物学、内分泌、免疫及心理社会等多因素，近年来“微生物-肠-脑轴”作为核心调控通路逐渐显现，肠道菌群失调已被证实与失眠密切相关[2]。

一项系统综述纳入了14项研究共1321名受试者，证实失眠患者肠道菌群α多样性显著降低，群落结构明显异于健康对照组，有益菌丰度显著降低，而条件致病菌丰度升高，且失眠严重程度与有益菌丰度呈负相关[3]。临床研究显示，失眠患者血清丁酸水平显著低于健康睡眠者，且产丁酸菌丰度同步降低[8]。

肠道菌群失调还与昼夜节律紊乱形成双向反馈环路[2]。肠道菌群失调可通过调节中枢和外周昼夜节律来影响失眠，短链脂肪酸产生菌的减少影响时钟基因表达和激素节律，而昼夜节律紊乱又进一步加剧菌群失衡，形成“菌群失调-节律紊乱-睡眠障碍”的恶性循环[2]。此外，菌群失调可影响神经递质前体的代谢，进一步加剧睡眠障碍[9]。

三、传统治疗方式及局限性

目前国内外指南推荐失眠认知行为疗法（CBT-I）作为慢性失眠的一线治疗手段，其核心内容包括睡眠卫生教育、刺激控制疗法、睡眠限制疗法、放松训练和认知疗法[1]。CBT-I通过认知重构、刺激控制、睡眠限制和放松训练等技术改变患者对睡眠的不良认知和行为模式，短期疗效与安眠药相当，长期疗效往往更优[10]。然而，CBT-I存在专业治疗师短缺、治疗周期长、费用较高等现实障碍，患者依从性和可及性仍面临挑战[10]。

药物治疗方面，常用药物包括苯二氮䓬类、非苯二氮䓬类（Z-drugs）及近年来上市的双重食欲素受体拮抗剂[1]。苯二氮䓬类和非苯二氮䓬类药物虽可快速缓解失眠症状，但存在耐受性、依赖性、戒断反应及次日残留效应等显著局限[10]。双食欲素受体拮抗剂作为新一代促眠药物，近年来在我国获批上市，其依赖性风险较低，但临床应用时间尚短，远期安全性和有效性有待进一步观察[1]。总体而言，现有治疗手段多侧重于症状控制，缺乏对肠道微生态系统的整体干预，难以从根本上逆转失眠的病理基础。

四、酪酸梭菌及其代谢产物的临床应用

2024年，美国微生物科学院院士赵立平教授团队于《Cell》发表研究，首次创新性提出“基石功能群”概念，指出可产生丁酸的核心菌群对机体健康维持具有关键作用[4]。2026年，Velayudhan团队在综述中进一步明确指出，以酪酸梭菌为代表的产丁酸菌是肠道基石菌，在维护肠道屏障、调控免疫及维持机体健康中发挥核心作用[5]。酪酸梭菌（Clostridium butyricum），又称丁酸梭菌，是一种革兰阳性厌氧芽孢杆菌，因其芽孢结构而具有良好的耐酸性和耐热性，能够顺利通过胃酸环境到达肠道，在肠道内定植并高效产生丁酸[11]。其属于人类肠道共生菌，几十年来一直被安全用作益生菌[12]。

在失眠防治领域，酪酸梭菌的临床应用正在逐步拓展。2025年的一项系统综述与荟萃分析纳入6项RCT共424例失眠患者，结果显示益生菌干预可显著改善睡眠质量，且不增加不良事件风险[13]。在已注册的临床试验中（注册号：ChiCTR1900027905），研究评估了酪酸梭菌肠球菌三联活菌片对老年轻度认知功能障碍患者睡眠状况的影响[14]，为酪酸梭菌改善老年人群睡眠提供了循证依据。在活动期溃疡性结肠炎患者中，丁酸被证实可提升睡眠质量并调节昼夜节律基因表达[14]。

五、酪酸梭菌及其代谢产物的作用机制

肠道健康基石菌酪酸梭菌防治失眠的机制并非单一通路，而是通过调节菌群平衡、修复肠黏膜完整性、抑制炎症反应以及经脑肠轴三大通路调控中枢神经系统功能等多靶点、多层次的协同作用，系统性地重建肠道微生态与神经稳态。

5.1 调节肠道菌群平衡

失眠患者普遍存在肠道菌群结构紊乱，表现为菌群α多样性显著降低、产短链脂肪酸的有益菌丰度降低而条件致病菌过度增殖[3]。菌群结构失衡不仅直接减少丁酸等关键神经调节代谢物的生成，还可破坏微生物-肠-脑轴的正常信号传导，进一步加重睡眠障碍[2]。酪酸梭菌进入肠道后，通过多种机制重塑菌群结构，重建健康的肠道微生态系统。

首先，酪酸梭菌可通过定植拮抗作用与致病菌竞争肠上皮黏附位点与营养物质，抑制致病菌的定植与生长。同时，其高效产生的丁酸能够降低肠道局部pH值，创造不利于革兰阴性致病菌（如大肠杆菌、沙门菌等）增殖的酸性微环境。酪酸梭菌还可分泌细菌素等抗菌活性物质，直接发挥抑菌作用[11]。酪酸梭菌能够通过消耗肠道内的游离氧为有益菌创造适宜的生长环境，同时对大肠杆菌、沙门菌等致病菌具有直接的生物拮抗作用[15]。其次，酪酸梭菌能够促进肠道有益共生菌的协同生长。研究表明，补充酪酸梭菌可显著增加双歧杆菌属和乳杆菌属的丰度，同时降低肠杆菌科等潜在致病菌的比例[16]。研究证实，丁酸梭菌干预能逆转高脂饮食导致的厚壁菌门/拟杆菌门比例失衡，促进短链脂肪酸水平显著提升[17]。

此外，酪酸梭菌还能通过调节菌群代谢产物（如短链脂肪酸谱、次级胆汁酸）间接改善肠道环境，促进有益菌群的定植与扩增。2026年Zhao等综述指出，益生菌在恢复肠道菌群平衡和同步昼夜节律方面展现出治疗潜力，特定益生菌菌株通过调节微生物代谢产物及其对昼夜节律系统的下游效应来改善睡眠质量[2]。通过重塑稳定的菌群结构、提升菌群α多样性，酪酸梭菌能够从根本上打破“菌群失调-代谢紊乱-睡眠障碍”的恶性循环，为失眠的长期改善奠定微生态基础。

5.2 修复肠黏膜完整性

肠道屏障由物理屏障、化学屏障、免疫屏障和微生物屏障共同构成，其中物理屏障的核心是肠上皮细胞间的紧密连接结构[18]。失眠患者常伴随肠道菌群紊乱，产丁酸菌丰度降低导致丁酸生成不足，进而引起紧密连接蛋白表达下调、肠黏膜通透性增加，形成“肠漏”状态[8]。肠道通透性增加使得细菌脂多糖等内毒素进入血液循环，激活系统性炎症反应，促炎细胞因子可通过体液途径穿过血脑屏障或经由迷走神经传入信号干扰中枢神经系统功能，导致睡眠-觉醒节律紊乱[9]。

酪酸梭菌修复肠屏障的能力主要依赖其高效代谢产物——丁酸。丁酸是结肠上皮细胞的主要能量来源，能够为受损的肠黏膜细胞提供70%的代谢能量需求，直接促进肠上皮细胞的增殖、分化与修复，维持肠黏膜结构的完整性[11]。研究表明，酪酸梭菌干预后结肠组织中ZO-1和occludin的蛋白表达水平显著升高，肠黏膜通透性降低[19]。丁酸梭菌干预可显著提升结肠和脑组织中紧密连接蛋白claudin-5和occludin的表达水平[17]。

此外，丁酸能促进黏蛋白MUC2的合成与分泌，强化黏液层这一化学屏障，并诱导肠上皮细胞表达抗菌肽（如β-防御素），进一步增强黏膜防御功能[20]。酪酸梭菌能够上调抗炎因子IL-10及肠道分泌型免疫球蛋白A（sIgA）的水平，增强肠道黏膜免疫屏障[15]。通过上述多层次机制，酪酸梭菌能够系统性地修复受损的肠屏障，减少细菌移位与内毒素暴露，从源头阻断“肠漏-系统性炎症-神经功能紊乱”这一失眠相关病理通路。

5.3 抑制炎症反应与神经炎症

失眠患者常伴有肠道和中枢神经系统的持续性低度炎症。肠道菌群失调导致肠屏障功能受损后，细菌脂多糖（LPS）进入血液循环，通过Toll样受体4（TLR4）激活免疫细胞，触发核因子κB（NF-κB）信号通路，促进促炎细胞因子如TNF-α、IL-1β、IL-6的大量释放[21]。这些炎症因子可通过血脑屏障进入中枢神经系统，激活小胶质细胞，诱发神经炎症反应，进而干扰下丘脑睡眠调节中枢的正常功能，导致睡眠片段化和失眠加重[22]。酪酸梭菌通过多通路抑制外周和中枢炎症反应，将炎症水平控制在生理范围内。

丁酸是酪酸梭菌抗炎作用的核心分子。研究表明，酪酸梭菌可通过调控AMPK/NF-κB信号通路，显著降低促炎细胞因子的表达水平[21]。酪酸梭菌还可通过诱导肠道巨噬细胞向M2型（组织修复与免疫调节型）极化，促进抗炎细胞因子IL-10的分泌，同时抑制NLRP3炎症小体的活化，减少IL-1β和IL-18的成熟与释放，从而减轻炎症级联反应[23]。酪酸梭菌能够下调促炎因子（TNF-α、IL-6、IL-1β）的表达，上调抗炎因子（IL-10）及肠道分泌型免疫球蛋白A（sIgA）的水平，并通过调节调节性T细胞的数量和功能参与全身免疫稳态的维持[15]。

更为重要的是，丁酸能够增强血脑屏障的完整性，限制炎症因子和毒素从中枢外进入脑组织，从而间接降低神经炎症水平，改善睡眠连续性[17]。短链脂肪酸如丁酸被证实能增强肠道屏障并平息炎症，改善小鼠和人类的睡眠连续性[9]。综上所述，酪酸梭菌通过直接抑制炎症信号通路、诱导抗炎免疫细胞极化和增强血脑屏障功能等多重机制，实现对肠道炎症与神经炎症的系统性调控，为失眠的炎症控制提供了有效的微生态干预策略。

5.4 经脑肠轴三大通路调控中枢神经系统功能

脑肠轴是肠道与中枢神经系统之间的双向通讯网络，包括神经通路、内分泌通路和免疫通路三大信息传递途径[9]。2024年陆林院士团队在《Molecular Psychiatry》发表的研究证实，肠道微生物代谢物丁酸可通过调节下丘脑外侧区食欲素神经元的活性来促进睡眠，补充丁酸可有效缓解失眠样行为[9]。酪酸梭菌及其代谢产物丁酸通过这三大通路，实现对中枢神经系统功能的多层次调控，进而影响睡眠-觉醒节律。

神经通路方面，迷走神经作为肠道与中枢神经系统之间最直接的物理连接通路，在肠-脑轴信号传递中发挥核心介导作用。酪酸梭菌可通过其代谢产物刺激肠道上皮肠嗜铬细胞及迷走神经传入末梢表面的特异性受体，将肠道信号经迷走神经传导至脑干孤束核，进而投射至下丘脑、杏仁核等与睡眠节律调控密切相关的中枢脑区[24]。肠道菌群可产生多种神经活性代谢物，其中梭菌属细菌被证实参与色氨酸代谢通路的调控，影响5-羟色胺（5-HT）的合成与代谢[25]。肠道菌群还可通过自身代谢合成抑制性神经递质γ-氨基丁酸（GABA），而GABA作为中枢神经系统中核心的促眠神经递质，能够通过迷走神经信号通路间接调控中枢GABA能系统的功能活性，改善睡眠质量、稳定睡眠节律[26]。

内分泌通路是酪酸梭菌调控睡眠的核心途径之一。酪酸梭菌产生的大量丁酸能够穿过血脑屏障，直接进入中枢神经系统发挥调节作用。研究通过特异性无病原体和无菌小鼠模型发现，肠道菌群来源的短链脂肪酸中，丁酸是睡眠行为最显著的调节因子，口服三丁酸甘油酯（丁酸前体）可使觉醒时间减少约39.5%，快速眼动睡眠增加约78%，其机制为三丁酸甘油酯抑制下丘脑外侧区食欲素神经元活性[9]。在同研究中，人类失眠患者体内产丁酸菌丰度显著低于健康对照组，且无菌小鼠接受失眠患者菌群移植后出现睡眠障碍，而补充丁酸可使其恢复正常睡眠[9]。此外，丁酸可通过激活BDNF-TrkB信号通路，上调下丘脑、海马及纹状体等睡眠调控相关脑区的脑源性神经营养因子（BDNF）表达并增强TrkB受体磷酸化，进而显著改善帕金森病模型小鼠的异常睡眠结构。研究表明，丁酸补充可增加白天非快速眼动（NREM）睡眠时长、减少NREM睡眠与觉醒间的转换频率，有效恢复睡眠稳态[27]。

免疫通路方面，酪酸梭菌通过降低肠道炎症和系统性炎症水平，减少促炎细胞因子对中枢神经系统的干扰。慢性炎症状态下，IL-6、TNF-α等促炎因子可通过破坏血脑屏障的完整性、激活脑内免疫细胞（如小胶质细胞），干扰下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴的正常节律，进而紊乱中枢睡眠调节中枢的功能，诱发或加重睡眠障碍[28]。丁酸通过增强血脑屏障的完整性，限制炎症因子的中枢渗透[29]；同时通过抑制小胶质细胞的过度活化，减轻神经炎症对睡眠调控网络的损害[28]。2026年Zhao等综述系统阐述了肠道菌群代谢产物通过调节时钟基因表达和激素节律影响睡眠的多条通路，指出益生菌通过调节微生物代谢产物及其对昼夜节律系统的下游效应来改善睡眠质量[2]。通过神经、内分泌和免疫三大通路的协同调控，酪酸梭菌构建了一个从肠道到大脑的多层次睡眠调控网络，为实现失眠的微生态靶向干预提供了坚实的理论基础。

六、总结

失眠的发病与肠道微生态失衡密切相关，菌群失调通过肠屏障损伤、系统性炎症和脑肠轴信号紊乱等多条通路加剧睡眠障碍。传统治疗以症状控制为主，难以从根本上逆转微生态失衡与神经炎症状态。基石菌酪酸梭菌通过修复肠黏膜完整性、恢复菌群平衡、抑制炎症反应以及经神经、内分泌、免疫三大脑肠轴通路调控中枢神经系统功能，实现对失眠的系统性干预。其核心代谢产物丁酸可直接穿过血脑屏障，通过抑制食欲素神经元活性、激活BDNF-TrkB信号通路等机制促进睡眠，为失眠防治提供了全新的微生态靶向策略。

值得关注的是，目前医用微生态制品开发国家地方联合工程研究中心崔云龙教授团队在国家863计划的支持下，筛选出了高产丁酸的酪酸梭菌菌株CGMCC0313-1，在高密度发酵、微囊化制剂工艺上取得突破，成功实现基石菌酪酸梭菌的产业化，并获得中美双专利授权（ZL 200610086642.3、US 7785581）。酪酸梭菌制剂已被国家药品监督管理局批准为乙类非处方药（绿色OTC）[30,31]，是成熟、安全、有效的药准字药品，为后续临床研究的开展及应用提供了坚实支撑。

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