【摘要】贫血是全球性的公共卫生问题，其发病机制复杂，传统治疗存在诸多局限。近年来，肠道微生态在铁代谢调控中的作用受到广泛关注。肠道健康基石菌酪酸梭菌，可通过多种途径，修复肠屏障、调节免疫反应、恢复肠道菌群平衡、改善代谢信号，从而干预贫血的发生发展。本文系统梳理贫血的发病现状、机制及传统治疗的局限性，重点阐释酪酸梭菌在改善贫血中的关键作用机制，为贫血的微生态干预提供理论依据。

【关键词】贫血；基石菌；酪酸梭菌；肠屏障；肠道菌群；丁酸；铁代谢

一、引言：贫血的流行病学现状及危害

贫血是全球范围内最为普遍的公共卫生问题之一，对人类健康造成广泛而深远的影响。根据世界卫生组织（WHO）2025年发布的全球贫血估计数据，贫血作为一种可防可治的疾病，目前仍影响着全球数百万妇女和儿童的健康，是可持续发展目标（SDG）2.2.3的关键监测指标[1]。5岁以下儿童的患病率最高，2019年综合患病率为39.7%。全球范围内，54.1%贫血为轻度，42.5%为中度，3.4%为重度[2]。

在中国，贫血疾病负担在特定人群中仍较为突出。陕西省2022-2023年针对2156名学龄前儿童的调查显示，贫血患病率为10.9%，缺铁性贫血患病率为3.4%[3]。贫血可导致严重疲劳、不良妊娠结局以及儿童认知和运动发育障碍等严重后果，对患者生存预后和生活质量产生显著负面影响[4][5]。

二、贫血的发病机制

肠道微生态紊乱是贫血发生发展的核心始动因素之一[6][7][8]。菌群结构失衡可直接破坏肠道上皮屏障完整性，引发肠漏（肠道通透性异常升高），通过双重路径介导贫血发生[9][7]。一方面，肠漏伴随肠道紧密连接蛋白表达下调，直接损伤十二指肠铁、维生素B12等造血关键原料的吸收通道，降低营养物质生物利用度，造成造血原料摄入不足，是缺铁性贫血的重要诱因[9][8]。另一方面，肠漏使肠道内脂多糖等促炎物质易位入血，触发全身慢性低度炎症，既通过上调铁调素表达阻滞肠道铁吸收与网状内皮系统铁释放，诱发系统性铁代谢紊乱，也可直接抑制红系祖细胞增殖分化，削弱机体红细胞生成能力[6][7]。同时，菌群失调导致短链脂肪酸生成减少，进一步加剧肠屏障损伤与炎症反应，形成恶性循环，推动贫血进展[9][8]。

三、传统治疗的局限性

贫血的传统治疗策略主要包括输血、铁剂补充及促红细胞生成素（ESA）应用，但这些方法存在显著局限性。首先，长期输血面临铁过载、同种免疫及感染风险，是临床管理的重要挑战[10]。其次，口服铁剂常引发胃肠道不良反应，且患者依从性不佳，而肠道内未吸收的铁可能改变菌群组成，促进病原菌增殖[11][12]。此外，ESA的注射给药方式不便，且在慢性肾脏病患者中可能与心血管安全性问题相关[13]。最后，治疗性放血虽用于红细胞增多症，但存在诱发铁缺乏及控制不稳定的局限[14]。

四、酪酸梭菌的临床前研究及作用机制

2024年，美国微生物科学院院士赵立平教授团队在《Cell》杂志发表研究，首次提出了“基石功能群”的概念，即能够产生丁酸的关键菌群，对维持机体健康至关重要[15]。酪酸梭菌能大量生成丁酸，是名副其实的肠道健康基石菌，其在维持肠道屏障完整性、调节免疫反应和促进肠道健康方面发挥关键作用[16]。

（一）酪酸梭菌在改善贫血中的临床前研究

酪酸梭菌的主要代谢产物丁酸在改善造血功能方面已获得多项临床前研究证实。Zhu等（2025）在电离辐射损伤小鼠模型中发现，丁酸补充可显著促进造血恢复，延长小鼠生存期；具体结果显示，丁酸处理组小鼠的造血干细胞凋亡信号明显减弱，造血功能得到有效保护[17]。在造血干细胞移植相关研究中，丁酸水平与肠道微生物多样性呈显著正相关（P = 0.002），发生血流感染的患者丁酸水平显著降低（P = 0.03）[18]。上述临床前研究结果表明，丁酸作为酪酸梭菌的核心代谢产物，可在多种模型中有效改善造血功能相关指标。

（二）酪酸梭菌改善贫血的作用机制

酪酸梭菌通过多重机制协同发挥作用，从肠道微生态调控入手，干预贫血发生发展的关键病理环节，具体机制如下：

1. 修复肠屏障，改善铁吸收

酪酸梭菌改善贫血的首要机制在于其对肠道屏障功能的修复作用。肠道是铁元素吸收的主要部位，肠屏障的完整性直接影响铁的吸收效率。酪酸梭菌产生的丁酸是肠上皮细胞的主要能量来源，可提供肠上皮细胞约70%的能量需求[16]。丁酸通过激活AMPK信号通路，促进肠上皮细胞的增殖与分化，维持肠上皮的正常更新速率[19]。

丁酸可显著增强紧密连接蛋白的表达水平。研究证实，丁酸能够上调occludin、claudin-1和ZO-1等紧密连接蛋白的基因表达和蛋白合成，这些蛋白是构成肠上皮细胞间紧密连接的核心成分，对于维持肠道屏障的选择性通透性至关重要[19][20]。当肠屏障功能受损时，肠道通透性增加，细菌及其代谢产物可通过受损的屏障进入血液循环，引发全身性炎症反应，进而激活铁调素表达，导致功能性铁缺乏[21]。

此外，丁酸还可促进杯状细胞分泌黏蛋白MUC2，增强黏液层屏障[16]。黏液层作为肠屏障的第一道防线，可阻止病原菌直接接触肠上皮细胞，减少炎症刺激。酪酸梭菌还能通过上调GPR109A/AMPK/PGC-1α信号通路，改善肠道屏障损伤[19]。酪酸梭菌修复肠屏障后，可减少细菌内毒素的易位，降低全身炎症水平，从而间接抑制铁调素的过度表达，解除铁调素对铁转运蛋白的抑制作用，促进肠上皮细胞中的铁向血液中释放，改善铁的吸收和利用[21][22]。

2. 恢复肠道菌群，优化铁代谢环境

酪酸梭菌在恢复肠道菌群稳态方面发挥着关键作用。抗生素、炎症状态及铁剂补充等因素均可导致肠道菌群失衡，而菌群失衡又会进一步影响铁代谢，形成恶性循环。酪酸梭菌可通过多种机制重建健康的肠道微生态[23]。

首先，酪酸梭菌具有竞争性定植能力。作为厌氧菌，酪酸梭菌能够在肠道内与致病菌竞争营养物质和黏附位点，有效抑制病原菌的定植。研究显示，酪酸梭菌能够显著抑制沙门氏菌、大肠杆菌等致病菌的生长[24]。

其次，酪酸梭菌可产生多种抗菌活性物质。酪酸梭菌分泌的细菌素对临床分离的艰难梭菌等多种病原菌具有广谱抑制活性[25]。同时，酪酸梭菌产生的丁酸等短链脂肪酸可降低肠道局部pH值，酸性环境可抑制革兰氏阴性致病菌的增殖，同时有利于有益菌的生长[23][24]。

第三，酪酸梭菌可促进有益菌的恢复。一项研究显示，酪酸梭菌治疗可显著增加肠道微生物多样性，提高有益菌群的丰度[24]。

从铁代谢的角度来看，健康的肠道菌群对铁的吸收和利用具有多重积极作用。一方面，有益菌产生的短链脂肪酸可降低肠道pH值，增加铁的可溶性，促进铁在十二指肠和空肠的吸收[11]。另一方面，肠道菌群稳态可减少铁被病原菌竞争性利用的风险。研究显示，病原菌如大肠杆菌、沙门氏菌等具有高效的铁摄取系统，当肠道菌群失衡时，病原菌大量增殖，会与宿主竞争铁资源，导致可利用铁减少[26]。酪酸梭菌通过抑制病原菌、恢复有益菌，优化了铁吸收的微生态环境，为铁的有效利用创造了有利条件。

3. 调节免疫反应和抗炎，降低铁调素水平

酪酸梭菌及其代谢产物丁酸具有显著的免疫调节和抗炎作用，这是其改善贫血的核心机制之一。慢性炎症状态是导致功能性铁缺乏的重要原因，炎症因子可通过上调铁调素表达，阻断铁的释放与利用[21]。酪酸梭菌通过多途径干预这一病理过程。

丁酸是组蛋白去乙酰化酶抑制剂，可调节多种免疫相关基因的表达。在调节性T细胞分化方面，丁酸通过增强Foxp3基因位点的组蛋白乙酰化，促进Foxp3的表达，从而诱导调节性T细胞的分化[27][28]。调节性T细胞是维持免疫稳态的关键细胞亚群，其分化增加可抑制过度的免疫反应，减少促炎细胞因子的产生。

在巨噬细胞功能调节方面，研究显示丁酸通过抑制单核细胞和巨噬细胞中的HDAC3发挥抗炎作用，显著减少IL-6、TNF-α等促炎细胞因子的产生[27]。IL-6是铁调素的主要诱导因子，其表达下降可导致铁调素水平降低。

此外，酪酸梭菌还可通过抑制NF-κB等促炎信号通路，减少促炎细胞因子的释放[29]。同时，酪酸梭菌能上调抗炎因子IL-10的表达，进一步抑制炎症反应[30]。

最新研究显示，产丁酸菌还可通过增强巨噬细胞的表观遗传修饰，发挥免疫调节作用。Wu等研究发现，丁酸产生菌可通过增强巨噬细胞的H4K31巴豆酰化修饰，上调溶菌酶表达，增强结肠免疫防御功能[31]。这一发现揭示了酪酸梭菌在调控宿主表观遗传修饰和先天免疫应答中的新机制。

在贫血干预层面，酪酸梭菌通过降低IL-6等炎症因子水平，减少铁调素表达，解除铁调素对铁转运蛋白的抑制，促进铁从肠上皮细胞和巨噬细胞向血液中的释放，从而改善功能性铁缺乏[21][22]。这一机制对于慢性炎症相关贫血（如慢性肾脏病贫血、炎症性肠病贫血、肿瘤相关性贫血）尤为重要。

4. 改善代谢信号，调控铁代谢通路

酪酸梭菌通过产生短链脂肪酸等代谢产物，参与机体多种代谢信号的调控，进而影响铁代谢通路。这一机制涉及多个信号通路和代谢网络的协同作用。

首先，丁酸等短链脂肪酸可作用于G蛋白偶联受体。研究显示，丁酸是GPR41、GPR43和GPR109A的天然配体，激活这些受体后可启动下游信号级联反应[19]。GPR109A激活可促进抗炎反应，调节能量代谢，间接影响肝脏铁调素的表达[19][32]。肝脏是铁调素的主要合成场所，任何影响肝细胞功能的代谢信号都可能改变铁调素的表达水平。

其次，丁酸可通过表观遗传调控影响基因表达。作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂，丁酸可增加组蛋白乙酰化水平，改变染色质结构，从而调控多种基因的转录[27]。研究显示，丁酸可通过表观遗传调控上调铁转运蛋白的表达，促进细胞铁释放[33]。同时，丁酸还可调节铁蛋白的表达，影响细胞内铁的储存与释放[21]。

第三，酪酸梭菌可调节胆汁酸代谢。肠道菌群参与胆汁酸的生物转化，次级胆汁酸可作为信号分子激活法尼醇X受体和G蛋白偶联胆汁酸受体5[34]。这些受体的激活可影响肝脏铁调素的表达，参与铁代谢调控。研究显示，酪酸梭菌治疗可改变胆汁酸谱，增加具有信号活性的次级胆汁酸水平[24]。

第四，酪酸梭菌可调节肠道内分泌功能。短链脂肪酸可刺激肠道L细胞分泌胰高血糖素样肽-1和肽YY等肠促胰岛素激素，这些激素不仅参与血糖调节，还可通过多种途径影响全身代谢状态[35]。良好的代谢状态有助于维持正常的红系造血功能和铁代谢平衡。

此外，酪酸梭菌还可通过调控肠道菌群-肝脏轴影响铁代谢。肠道菌群代谢产物经门静脉进入肝脏，可调节肝脏的免疫功能和代谢状态。研究显示，酪酸梭菌可降低肝脏炎症反应，改善肝功能，从而为正常的铁调素合成与调控提供良好条件[36]。

综上所述，酪酸梭菌通过修复肠屏障、恢复肠道菌群、调节免疫反应和抗炎、改善代谢信号等多重机制，从多个关键环节干预贫血的发生发展，展现出重要的临床应用价值。

五、总结

贫血的发生与铁代谢紊乱、慢性炎症及肠道微生态失衡密切相关。传统治疗手段如输血、铁剂补充及促红细胞生成素应用在改善贫血方面存在疗效局限、不良反应多等问题。肠道健康基石菌酪酸梭菌及其代谢产物丁酸通过修复肠屏障，为铁吸收提供结构基础；通过恢复肠道菌群，优化铁代谢的微生态环境；通过调节免疫反应和抗炎，降低铁调素水平，改善功能性铁缺乏；通过改善代谢信号，调控铁代谢相关通路。酪酸梭菌以其多重作用机制，从肠道微生态调控入手，为贫血的综合干预提供了新的思路。

目前，欧美国家对于产丁酸菌的研究仍处于实验室和临床研究阶段，而我国早在二十多年前就已实现产业化。在国家863计划的支持下，医用微生态制品开发国家地方联合工程研究中心崔云龙教授团队成功攻克了菌株选育、高密度发酵、三层微囊化制剂工艺技术难关，自主创研了酪酸梭菌（CGMCC0313-1）活菌制剂。酪酸梭菌制剂已被国家药品监督管理局批准为乙类非处方药（绿色OTC）[37][38]，是成熟、安全、有效的国药准字药品，具有良好的安全性和临床转化基础，为临床贫血的防治提供了新的可能性。

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