【摘要】非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是全球最常见的慢性肝病之一，发病率持续攀升，严重威胁公众健康。NASH的发病机制涉及肠道菌群失调、肠黏膜屏障功能受损及肠-肝轴信号紊乱等多重因素。传统治疗以生活方式干预和有限的药物为主，难以满足临床需求。酪酸梭菌作为一种重要的产丁酸益生菌，通过修复肠黏膜完整性、调节肠道菌群平衡、抑制炎症反应、调控肝脏脂质代谢以及保护肝细胞免受氧化应激损伤等多种机制，从肠-肝轴的角度实现对NASH的系统性改善。本文系统综述酪酸梭菌在NASH治疗中的作用机制，旨在为基于肠道微生物群的NASH防治策略提供理论参考。

【关键词】非酒精性脂肪性肝炎；酪酸梭菌；丁酸；肠-肝轴；肠道菌群；氧化应激

引言

非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是代谢相关脂肪性肝病（MASLD）的进行性亚型，以肝脂肪变性、肝细胞损伤和肝脏炎症为特征，可进展为肝纤维化、肝硬化乃至肝细胞癌（HCC）[1]。

NASH的全球患病率不断上升，已成为一个重大的公共卫生挑战[2]。然而，截至目前美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于NASH治疗的药物仍极为有限[3]。近年来，肠道微生物群在NASH发病机制中的关键作用日益受到关注，其中酪酸梭菌及其代谢产物丁酸因其多重的肠道保护和肝脏保护效应而成为研究热点[4]。本文从流行病学现状、发病机制、传统治疗局限性及酪酸梭菌的作用机制等方面进行系统综述，旨在为NASH的肠道菌群靶向治疗提供理论依据。

1 流行病学现状及危害

NASH的全球疾病负担十分沉重。全球一般人群代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）总体患病率为32.4%，中国一般人群MAFLD患病率为29.7%，发病率为56.4/1000人次/年[5]。超重、腹型肥胖、2 型糖尿病是 MAFLD 的重要危险因素；代谢异常人群 MAFLD 患病率远高于普通人群（如超重 / 肥胖人群 MAFLD 患病率达51.6%，远高于普通人群 29.7%）[5]。基于全球疾病负担（GBD）2021数据库的研究显示，2021年全球NAFLD相关慢性肝病和肝硬化的疾病负担由多重因素共同塑造，中国报告的全球患病例数和年新发病例数均居世界首位[2]。NASH可进展为肝纤维化、肝硬化乃至HCC，严重威胁患者生命健康，由此引起的原发性肝癌和肝衰竭病例逐年增加[6]。

2 发病机制

NASH的发病机制是一个“多重打击”过程，其中肠道菌群失调与肠黏膜屏障功能障碍（“肠漏”）扮演着关键角色[6]。高脂高果糖饮食等不健康生活方式已被证实可导致肠道通透性增加，使肝脏暴露于内毒素环境[7]。研究表明，肠道菌群失调可通过细菌产物易位、内源性乙醇生成、胆碱代谢紊乱和胆汁酸失调等多种途径驱动肝脏损伤[8]。

具体而言，NASH患者常表现出肠道菌群组成和功能的显著改变，即菌群失调（dysbiosis）[9]。这种失调表现为有益菌（尤其是产丁酸菌）的减少和潜在致病菌的增加，导致肠道屏障功能受损[10]。肠道屏障功能障碍使得细菌代谢产物——尤其是革兰氏阴性菌外膜的脂多糖（lipopolysaccharide, LPS）——更易从肠腔经门静脉进入肝脏[6]。LPS到达肝脏后，通过与肝细胞和肝巨噬细胞表面的Toll样受体（TLR）结合，激活下游核因子-κB（NF-κB）信号通路，引发肝脏炎症反应[8]。高脂饮食可改变肠道微生物组组成，导致肠道菌群失调和脂肪肝的发生[7]。这一肠-肝轴信号通路紊乱被认为是NASH发病的核心驱动机制之一[6]。

3 传统治疗方式及局限性

目前NASH的治疗策略主要包括生活方式干预、合并症管理及药物治疗。生活方式干预——包括减重、饮食调整、体育锻炼和限制饮酒——是MAFLD治疗的基石，超重/肥胖患者减重5%~10%可显著减少肝脏脂肪含量和炎症活动度[5]。然而，生活方式干预在真实世界中的长期依从性不佳，许多患者难以长期维持改变的生活方式，且部分患者即使严格执行亦难以实现充分的疾病控制[11]。

在药物治疗方面，2024年FDA批准了首个MASH靶向治疗药物resmetirom（Rezdiffra），是一种甲状腺激素受体β激动剂，通过刺激脂质代谢减少肝脏脂质积累和纤维化[12]。然而，药物价格昂贵，部分存在胃肠道不良反应，且对已进展为肝硬化的患者疗效有限[13]。因此，寻找安全、有效且成本可及的新型干预策略具有重要的临床意义。

4 酪酸梭菌的临床应用及机制机理

2026年，Bisi T. Velayudhan团队在综述中指出，以酪酸梭菌为代表的产丁酸菌是肠道基石菌，在维护肠道屏障、调控免疫及维持机体健康中发挥重要作用[14]。酪酸梭菌（Clostridium butyricum）是一种革兰氏阳性厌氧芽孢杆菌，因其能够产生丁酸（butyrate）等短链脂肪酸而著称[11]。丁酸是结肠上皮细胞的首选能量来源，在维持肠道屏障完整性和调节免疫稳态方面发挥着至关重要的作用[4]。

4.1 酪酸梭菌的临床应用

在NAFLD/NASH领域，酪酸梭菌的临床应用研究近年来逐渐增多。颜美珠等的研究纳入100例NAFLD患者，探讨酪酸梭菌对NAFLD患者肠屏障功能的作用及其疗效机制[15]。刘炉香等的随机对照试验纳入76例NAFLD患者，在常规治疗（多烯磷脂酰胆碱胶囊）基础上加用酪酸梭菌活菌胶囊治疗8周，结果显示观察组肝功能指标（ALT、ALP、γ-GT）较对照组显著改善（均P < 0.05），表明酪酸梭菌辅助治疗对NAFLD具有明确的肝功能保护效应[16]。此外，酪酸梭菌活菌胶囊联合罗苏伐他汀对NAFLD患者肠道菌群、脂质代谢、肝功能和炎症的影响也正在临床研究中得到评估[17]。上述临床研究为酪酸梭菌在NAFLD/NASH治疗中的应用提供了初步的循证医学证据。

4.2 酪酸梭菌的作用机制

酪酸梭菌改善NASH的机制涉及多个层面，包括修复肠黏膜屏障、调节肠道菌群平衡、抑制炎症反应、调控肝脏脂质代谢以及保护肝细胞免受氧化应激损伤等。这些机制相互关联，共同构成了酪酸梭菌通过肠-肝轴系统性改善NASH的生物学基础[4]。

（1）修复肠黏膜屏障完整性

肠道黏膜屏障由机械屏障（紧密连接蛋白）、化学屏障（黏液层）、免疫屏障和生物屏障共同构成，其完整性对于防止肠道有害物质易位至关重要[8]。NASH患者普遍存在肠道屏障功能障碍，表现为肠黏膜通透性增加（即“肠漏”）[6]。肠道屏障的破坏使LPS等细菌产物能够进入门静脉循环到达肝脏，触发肝脏炎症反应，推动NASH进展[7]。临床研究发现，NAFLD患者血清内毒素、二胺氧化酶（DAO）和D-乳酸水平均显著高于健康对照者，表明肠道屏障功能已受损[15]。

酪酸梭菌修复肠黏膜屏障的核心机制在于其代谢产物丁酸。丁酸是结肠上皮细胞的主要能量来源，可直接为肠道上皮细胞提供70%以上的能量需求，促进肠上皮细胞的增殖、分化和修复[18]。在db/db小鼠模型中，丁酸钠（NaB）和酪酸梭菌处理可显著改善肠道紧密连接蛋白的表达[19]。研究发现，酪酸梭菌可通过上调紧密连接蛋白ZO-1和occludin的蛋白表达水平，显著改善高脂饮食诱导肥胖小鼠的肠道屏障功能障碍[20]。在严重急性胰腺炎合并肝损伤大鼠模型中，酪酸梭菌或丁酸钠处理可显著上调紧密连接蛋白表达并下调MMP9、p-p38和p-ERK的表达水平[21]。

进一步的分子机制研究揭示，丁酸可通过激活G蛋白偶联受体GPR109A信号通路，上调紧密连接蛋白的转录和表达[18]。同时，丁酸作为组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，可通过表观遗传调控促进肠上皮细胞中紧密连接相关基因的表达，增强细胞间连接的紧密性[4]。此外，酪酸梭菌还可促进肠道黏蛋白（mucin）的分泌，增厚黏液层，进一步增强化学屏障的防御功能[19]。通过这些多重途径，酪酸梭菌有效降低肠道通透性，减少LPS等有害物质的肠-肝易位，从根源上阻断NASH的肠道驱动因素[22]。丁酸可通过调节肠道微生物群和胆汁酸代谢，发挥对NASH的保护作用[22]。

（2）调节肠道菌群平衡

肠道菌群失调是NASH发病的关键环节之一。NASH患者和动物模型中普遍观察到肠道菌群α多样性降低、有益菌（尤其是产丁酸菌）丰度下降、潜在致病菌比例升高等特征性改变[9]。这种菌群失衡不仅削弱了肠道屏障功能，还导致丁酸等保护性代谢产物生成减少，形成促进疾病进展的恶性循环[8]。研究指出，MASLD的发病机制涉及肠道菌群失调（拟杆菌门减少、厚壁菌门/变形菌门比例升高）、胆汁酸代谢重编程（次级胆汁酸抑制FXR信号）、短链脂肪酸缺乏以及内毒素介导的炎症激活等多重机制[8]。

酪酸梭菌可以高效产丁酸，补充酪酸梭菌可有效重塑肠道菌群结构，恢复微生态平衡。研究表明，酪酸梭菌能抑制肠出血性大肠埃希菌、痢疾志贺菌、霍乱沙门菌等肠道致病菌的生长繁殖[6]。同时，酪酸梭菌还可通过“交叉喂养”机制促进肠道有益菌的生长增殖，增强肠道菌群的整体健康状态[23]。这种“抑害促益”的双向调节作用使酪酸梭菌能够从菌群生态网络的层面实现系统性调控[20]。临床研究表明，酪酸梭菌补充可显著改善NAFLD患者的肠道菌群结构，增加有益菌丰度[17]。

近年来的前沿研究进一步深化了对酪酸梭菌调节菌群机制的认识酪酸梭菌的匮乏意味着核心健康菌群的基石发生松动，导致丁酸产量减少、肠道屏障削弱、LPS易位增加和肝脏炎症加剧的恶性循环[24]。因此，补充高活力酪酸梭菌不仅是在增加一种“有益菌”，更是对肠道核心健康菌群基石的修复与重建，从根本上改善NASH的肠道驱动因素[24]。此外，研究还发现，酪酸梭菌可抑制肠道细菌的支链氨基酸（BCAA）生物合成，减少血浆中BCAA的过量积累，进一步改善代谢紊乱[20]。

（3）抗炎与免疫调控

慢性低度炎症是NASH的核心病理特征之一。肠道来源的LPS通过门静脉到达肝脏后，与肝巨噬细胞表面的TLR4受体结合，激活下游核因子-κB（NF-κB）信号通路，导致肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）等促炎细胞因子大量释放，推动肝脏炎症和肝细胞损伤的持续进展[6]。研究证实，肠道菌群-LPS-TLR4信号通路的激活是NASH进展的关键机制之一[25]。

酪酸梭菌通过其代谢产物丁酸发挥强大的抗炎作用。丁酸作为HDAC抑制剂，可直接抑制NF-κB的转录活性，减少促炎细胞因子的合成和释放[4]。在db/db小鼠模型中，酪酸梭菌补充可显著减轻肝损伤和肝炎程度，其肝保护效应与通过肠道丁酸介导的肝脏TGR5受体激活及IκB-α/β-arrestin2/NF-κB信号通路的抑制有关[4]。在肥胖小鼠模型中，口服酪酸梭菌可有效减轻全身炎症反应，表现为血清LPS、TNF-α和IL-1β水平的显著降低[20]。

除直接抑制炎症信号通路外，丁酸还能通过免疫调节途径发挥抗炎作用。研究表明，丁酸可促进调节性T细胞（Treg）的分化和增殖，增强其免疫抑制功能，从而抑制过度的炎症反应[18]。Treg细胞通过分泌抗炎细胞因子IL-10和转化生长因子-β（TGF-β），抑制效应T细胞和巨噬细胞的活化，在维持肝脏免疫稳态方面发挥关键作用[4]。丁酸通过HDAC抑制效应促进Foxp3基因座的乙酰化，增强Treg细胞的转录程序和功能稳定性，从而在系统层面降低炎症水平[18]。Al-Busafi等的综述系统阐述了肠道菌群失调通过TLR信号、FXR调控、线粒体功能障碍和胰岛素抵抗等途径驱动MAFLD进展为MASH和肝纤维化/肝硬化的分子机制[6]。

值得注意的是，酪酸梭菌的抗炎效应与肠道屏障修复效应之间存在正向反馈关系：一方面，酪酸梭菌通过产生丁酸修复肠屏障，减少LPS易位，从而从源头上降低肝脏炎症信号的输入；另一方面，丁酸通过抑制肠道局部的炎症反应，改善肠黏膜免疫微环境，进一步加固肠屏障的完整性[20]。这种“屏障修复-炎症抑制”的协同效应，使得酪酸梭菌能够从肠-肝轴的两个关键节点同时干预NASH的炎症驱动因素，实现对肝脏炎症的系统性调控[4]。研究证实，丁酸可通过调节肠道微生物群和胆汁酸代谢，协同发挥对NASH的保护作用[18]。

（4）调控肝脏脂质代谢

肝脏脂质异常堆积（肝脂肪变性）是NASH的起始事件，也是疾病进展的基础病理改变。过量的游离脂肪酸在肝脏中积累，超出线粒体β-氧化能力和极低密度脂蛋白（VLDL）输出能力，导致脂毒性、氧化应激和内质网应激，进而触发炎症和肝细胞损伤的级联反应[6]。研究指出，肠道微生物群及其代谢产物是治疗和预防NAFLD的新靶点，菌群失调可导致短链脂肪酸生成减少和胆汁酸代谢紊乱，进一步促进NASH进展[26]。

酪酸梭菌通过多种途径调控肝脏脂质代谢。首先，酪酸梭菌产生的丁酸可直接作用于肝脏脂质代谢信号通路[27]。研究表明，丁酸可通过激活AMP活化蛋白激酶（AMPK）通路，抑制脂肪酸合成酶（FAS）和乙酰辅酶A羧化酶（ACC）等脂质合成关键酶的表达，同时上调肉碱棕榈酰转移酶1（CPT1）等脂肪酸氧化相关基因，从而减少肝脏脂肪合成、促进脂肪酸氧化分解[27]。

其次，酪酸梭菌可通过影响胆汁酸代谢间接调节肝脏脂质代谢[18]。肠道菌群是胆汁酸肠肝循环的重要调控者，菌群失调可导致胆汁酸谱异常，进而影响法尼醇X受体（FXR）和G蛋白偶联胆汁酸受体5（TGR5）信号通路[8]。酪酸梭菌通过重塑肠道菌群结构，恢复胆汁酸代谢稳态，从而通过FXR-SHP通路抑制肝脏脂质合成基因的表达[28]。研究证实，丁酸可通过调节肠道微生物群和胆汁酸代谢，间接改善肝脏脂质沉积，对NASH具有明确的保护作用[29]。

酪酸梭菌来源的细胞外囊泡（extracellular vesicles）能够直接通过肠-肝轴传递信号，调节肝脏脂质合成与分解相关基因的表达，从而减少肝脏脂肪堆积[30]。研究证实，酪酸梭菌来源的细胞外囊泡可携带特定microRNA和蛋白质，通过门静脉循环到达肝脏，直接调控肝细胞内脂质代谢相关信号通路，实现对肝脏脂肪沉积的远程调节[30]。这一发现揭示了肠道菌群与肝脏之间信号交流的新模式，为理解酪酸梭菌调控肝脏脂质代谢的机制提供了全新视角[30]。

此外，酪酸梭菌还可通过改善胰岛素抵抗间接调控肝脏脂质代谢。丁酸可促进肠内分泌L细胞分泌胰高糖素样肽-1（GLP-1），GLP-1不仅能增强胰岛素敏感性，还可直接抑制肝脏脂肪合成并促进脂肪分解[31]。同时，GLP-1可延缓胃排空、增加饱腹感，有助于控制能量摄入和体重管理，从能量平衡的宏观层面为肝脏脂质代谢的改善创造有利条件[31]。

（5）保护肝细胞免受氧化应激损伤

氧化应激是NASH进展中肝细胞损伤的核心机制之一。肝脏脂肪堆积导致的线粒体功能紊乱使活性氧（ROS）生成增加，过量的ROS攻击线粒体DNA、膜脂质和蛋白质，造成肝细胞氧化损伤，进一步加剧炎症和纤维化进程[32]。王颖等的研究系统阐述了脂肪肝中线粒体氧化应激的分子机制，指出氧化应激可损伤线粒体DNA、蛋白质和脂质等生物大分子，导致线粒体稳态失衡和功能障碍，并通过影响能量代谢相关信号通路导致脂肪肝的发展[32]。

酪酸梭菌及其代谢产物丁酸对肝细胞具有直接的保护作用，其中抗氧化效应是一个重要方面。刘炉香等的临床随机对照试验证实，酪酸梭菌活菌胶囊辅助治疗8周后，NAFLD患者血清氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）、过氧化脂质（LPO）和丙二醛（MDA）水平均较治疗前显著下降，且观察组下降幅度显著大于对照组（均P < 0.05）[16]。ox-LDL是氧化应激损伤的重要标志物，LPO反映脂质过氧化程度，MDA则是脂质过氧化的终产物，三者水平的同步下降表明酪酸梭菌辅助治疗能有效抑制NAFLD患者体内的氧化应激反应亢进，从而保护肝功能[16]。该研究为酪酸梭菌在人体中的抗氧化和肝脏保护作用提供了直接的循证医学证据[16]。

丁酸的抗氧化机制涉及多个层面。在分子水平上，丁酸可通过激活核因子E2相关因子2（Nrf2）信号通路，上调抗氧化酶（如超氧化物歧化酶SOD、谷胱甘肽过氧化物酶GPx、过氧化氢酶CAT等）的表达，增强肝细胞的抗氧化防御能力[4]。Nrf2是细胞抗氧化应答的主转录因子，其激活可协调表达超过200种细胞保护基因，是细胞内最重要的抗氧化防御系统[4]。丁酸作为HDAC抑制剂，可通过表观遗传调控促进Nrf2及其下游靶基因的转录，从而在源头上增强肝细胞的抗氧化能力[4]。研究表明，丁酸梭菌代谢分泌的丁酸等活性代谢产物，可提升机体抗氧化酶水平，减轻氧化应激损伤，同时调节肠道局部炎症水平，维护肠道健康稳态[33]。

此外，丁酸还能通过改善线粒体功能减少ROS的生成。研究表明，丁酸可通过激活LKB1-AMPK-mTOR信号通路改善线粒体功能并激活自噬，显著减轻游离脂肪酸诱导的脂质积累、氧化应激和细胞凋亡[34]。丁酸还可上调过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α（PGC-1α）的表达，促进线粒体生物合成和功能修复，增强线粒体呼吸链的电子传递效率，减少电子泄漏导致的ROS生成[35]。线粒体功能的改善不仅减轻了氧化应激，还恢复了脂肪酸β-氧化的正常速率，有助于减轻肝脏脂质积累，形成良性循环[34]。Zhu等对传统和下一代益生菌在NAFLD/NASH中作用的系统综述和网络meta分析表明，益生菌制剂可通过多种机制改善NAFLD/NASH结局，包括减少氧化应激、改善肝功能指标和调节肠道菌群结构[36]。

5 总结

NASH是全球范围内日益严峻的公共卫生问题，其发病机制涉及肠道菌群失调、肠黏膜屏障功能障碍、炎症反应、脂质代谢紊乱和氧化应激等多重因素。当前的治疗策略以生活方式干预和有限的靶向药物为主，远不能满足临床需求。酪酸梭菌是一种重要的产丁酸益生菌，通过修复肠黏膜屏障完整性、调节肠道菌群平衡、抑制炎症反应、调控肝脏脂质代谢以及保护肝细胞免受氧化应激损伤等多种机制，从肠-肝轴的多个关键节点实现对NASH的系统性改善。

值得注意的是，在国家863计划的支持下，医用微生态制品开发国家地方联合工程研究中心崔云龙教授团队成功筛选出了高产丁酸的酪酸梭菌CGMCC0313-1菌株，攻克了高密度发酵、三层微囊化制剂工艺技术难关，自主创研了酪酸梭菌活菌制剂，领先欧美20余年。酪酸梭菌活菌制剂已被国家药品监督管理局批准为乙类非处方药（绿色OTC）[37][38]，是成熟、安全、有效的药准字药品，为NASH的预防和治疗提供了新的可能性。

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