【摘要】慢性阻塞性肺疾病（Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD）是全球第三大致死病因，现有药物治疗主要依赖支气管扩张剂和吸入性糖皮质激素，虽能缓解症状但难以逆转疾病进程，且长期用药伴随感染风险增加和肠道菌群紊乱等局限性。近年来，肠-肺轴在COPD发病机制中的作用日益受到关注，研究表明，COPD患者普遍存在肠道菌群失调，特别是产丁酸菌丰度显著降低。肠道基石菌酪酸梭菌作为一种重要的产丁酸益生菌，已在胃肠道疾病中显示出确切疗效。本综述系统总结酪酸梭菌在COPD干预中的机制及临床应用价值，旨在为COPD的微生态干预提供理论依据。

【关键词】酪酸梭菌；基石菌；丁酸；肠-肺轴；慢性阻塞性肺疾病

1 引言1.1 COPD的治疗现状与局限性

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种以持续性气流受限（FEV₁/FVC < 0.7）和慢性气道炎症为主要特征[1, 2]的慢性呼吸系统疾病，是由长期暴露于香烟烟雾、生物燃料烟雾、职业粉尘等有害颗粒导致气道和肺部炎症反应。COPD目前位列全球第三大致死病因，影响全球超过3亿患者，每年导致约300多万人死亡[25]。根据WHO 2025年发布的欧洲区域慢性呼吸系统疾病报告，COPD占慢性呼吸系统疾病相关死亡的近80%，基于全球疾病负担数据（GBD）的预测显示，到2050年全球COPD病例将增加23%[26]。

目前COPD的药物治疗以支气管扩张剂（β₂受体激动剂、抗胆碱能药物）和吸入性糖皮质激素为核心，旨在舒张气道平滑肌、减轻气道炎症[3-5]。尽管这些疗法能在一定程度上缓解症状，但目前尚无法逆转疾病的进展轨迹，肺功能仍随时间推移呈进行性下降趋势。

现有治疗方法对COPD的全身性炎症和多系统并发症关注不足。COPD常伴发心血管疾病、骨骼肌萎缩、代谢紊乱等多种并发症，与肠道菌群失调和系统性炎症密切相关。COPD作为一种严重威胁人类健康的慢性疾病，其防治形势十分严峻。传统的COPD治疗主要集中在抑制气道炎症和减轻症状，而基于肠-肺轴理论的微生态干预为COPD的防治开辟了新的方向。

1.2 肠-肺轴的双向调控

肠-肺轴是指肠道与肺之间通过免疫介质、微生物代谢产物和直接微生物移位等方式形成的双向调控通路。肠道微生物代谢产生的短链脂肪酸能够调控免疫细胞释放细胞因子和白细胞介素等免疫调节因子，影响肺部的免疫状态[6-8]。肠-肺轴理论为理解COPD的全身性炎症提供了新的框架[9]，表明肠道菌群失调的影响不局限于消化系统，还会通过肠-肺轴这一通路调控呼吸系统，深刻影响其健康状态。

1.3 慢阻肺人群的产丁酸菌酪酸梭菌匮乏

酪酸梭菌与肠道微生态稳态​

酪酸梭菌（Clostridium butyricum）（又称丁酸梭菌）是革兰氏阳性厌氧梭菌，作为肠道菌群中的基石菌，为人体肠道内原籍有益菌，能够耐受胃酸和胆汁盐的侵蚀，到达结肠定植。酪酸梭菌核心代谢产物为丁酸（又称酪酸）是肠道上皮细胞的主要能量来源，在修复肠道屏障、维护肠道微生态稳态、消除炎症等方面发挥关键作用。

越来越多的证据表明，COPD患者存在显著的肠道菌群失调，COPD患者肠道菌群中产丁酸的关键菌的相对丰度降低[9-11]，而一些致病菌的相对丰度升高。肠道菌群结构的失衡导致肠道短链脂肪酸，尤其是丁酸水平降低，丁酸的减少直接影响肠黏膜屏障的完整性和免疫稳态的维持[12]。作为产丁酸的基石菌菌种之一，酪酸梭菌及其代谢产物丁酸发挥多层次治疗作用，通过维持菌群稳态、修复肠道屏障、抑制炎症信号、减轻氧化应激等多种机制，在COPD的预防、治疗和急性加重的管理中展现出了巨大的潜力[13]。

2 酪酸梭菌干预COPD的机制

2.1 肠道菌群调控与屏障修复

COPD患者常伴有肠道菌群失衡和肠道屏障功能受损，会导致细菌脂多糖（LPS）等病原经受损的肠道屏障进入血液循环，激活肺组织NLRP3炎症小体，使IL-1β水平升高，触发系统性炎症。

酪酸梭菌产生的丁酸是结肠上皮细胞的主要能量来源，有助于维持肠道上皮细胞的完整性和屏障功能。丁酸通过上调紧密连接蛋白Occludin、ZO-1的表达[14, 15]，能够修复肠道屏障，降低肠道通透性，减少LPS的肠腔-循环移位，阻断肠源性炎症信号的扩散，从炎症触发源头阻断COPD患者体内“肠漏-系统性炎症-肺损伤”的恶性循环，从根本上改善全身性炎症状态，并通过肠-肺轴间接减轻肺部炎症。

脂多糖LPS诱导的TLR4/MyD88信号通路激活会导致COPD的炎症反应。研究表明，酪酸梭菌及其衍生的胞外囊泡经鼻内给药后，可有效抑制TLR4/MyD88信号通路的过度激活，减少促炎因子的表达，改善肺部屏障功能[16]。

2.2 ILC2介导的肺部炎症调控

酪酸梭菌的代谢产物丁酸已被证明能够通过抑制炎症性2型先天淋巴细胞（iILC2s）来减轻COPD中的肺部炎症[17]，丁酸通过下调GATA3表达，从而抑制ILC2s的增殖和活化[18, 19]。丁酸能通过抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC）来增强NFIL3启动子的乙酰化，促进NFIL3表达[20]，最终抑制ILC2中的抑制IL-5和IL-13细胞因子产生[20]。

2.3 G蛋白偶联受体介导的炎症信号调控

在COPD中，氧化应激产生的活性氧（ROS）会激活NF-κB，使其释放TNF-α、IL-1β、IL-6等促炎细胞因子，通过募集中性粒细胞、促使其分泌蛋白酶，从而维持COPD的慢性炎症状态[21]。

酪酸梭菌产物丁酸通过靶向Toll样受体2（TLR2），抑制NF-κB/MAPK通路，进而下调促炎因子并抑制NLRP3炎症小体过度活化[22]。丁酸通过激活GPR109A，促进IL-10等抗炎细胞因子的产生，抑制NF-κB信号通路，抑制IL-6和TNF-α等促炎细胞因子的分泌，缓解系统性炎症[23, 24]。

2.4 组蛋白乳酸化的表观遗传调控

在COPD中，由于缺氧和糖酵解增强，乳酸产生增加，导致组蛋白乳酸化水平升高，特别是H3K18la（组蛋白H3第18位赖氨酸的乳酰化）能够促进促炎基因的表达，维持慢性炎症状态。临床上，H3K18la在COPD患者的外周血单核细胞中显著升高[25]。

酪酸梭菌产物丁酸通过调节组蛋白乳酸化水平，减少促炎基因位点上异常升高的H3K18la，从表观遗传层面抑制炎症信号的持续放大[25]。丁酸还能减少肺部ILC2细胞数量，并抑制ILC2中的H3K18la修饰[25]，改善COPD中的肺部炎症。

图 1酪酸梭菌通过肠-肺轴干预COPD的作用机制

3 临床治疗与应用

COPD患者常伴有骨骼肌萎缩和身体功能下降，一项针对COPD患者的临床研究探讨了丁酸对肌少症和身体功能的影响[26]。该研究显示，COPD患者体内丁酸水平升高后，握力和步速显著改善。这表明，肠道基石菌酪酸梭菌及其代谢产物丁酸，能够通过修复肠道渗漏和神经肌肉接头缺失，为COPD患者的肌少症和身体功能依赖提供一种治疗手段[27, 28]。

肠道基石菌酪酸梭菌等益生菌的全身性免疫调节作用，能够改善肺功能、身体功能和全身炎症状态，体现了从单一靶器官治疗向患者整体健康管理的理念转变。产丁酸菌酪酸梭菌作为人体原籍基石菌，安全性已获长期临床验证，适合COPD这类需要长期管理的慢性疾病。

4 结论与展望

酪酸梭菌及其代谢产物丁酸，通过修复肠道屏障、多通路调控免疫炎症和调节全身微生态平衡，为COPD的治疗开辟了一条从“肠”到“肺”的全新路径，立足于遏制肠源性系统性炎症的根本，有潜力突破现有疗法的瓶颈。随着肠-肺轴研究的不断深入和高质量临床证据的积累，酪酸梭菌有望成为COPD综合治疗方案中不可或缺的重要组成部分，为全球数亿患者带来切实的临床获益。

在国家863项目支持下，崔云龙教授带领国家医用微生态工程研究中心研发团队，自主选育的酪酸梭菌CGMCC0313-1菌株，获得中国（CN01129258.X）、美国（US8092793）两国专利授权。国内实现了自主选育与规模化生产，采用高活性菌株选育、高产芽孢率及三层微囊化包埋技术，确保了产品在室温储运、耐胃酸环境下的质量和疗效稳定。酪酸梭菌制剂已被国家药品监督管理局批准为绿标OTC国药准字药品[24]，具有高安全性与良好的经济性，为临床上防治慢性阻塞性肺疾病提供坚实支撑。

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