【摘要】2型糖尿病（T2DM）是一种以胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能进行性受损为特征的代谢性疾病，已成为全球性公共卫生问题。近年研究表明，肠道菌群失衡，尤其是产丁酸菌的减少，在T2DM中发挥关键作用。酪酸梭菌作为典型的丁酸生产菌，通过产生丁酸、修复肠道屏障、调节免疫稳态、影响肝脏代谢及促进胰高糖素样肽-1（GLP-1）分泌等多重机制，系统性地改善胰岛素抵抗与血糖稳态。本文系统梳理酪酸梭菌在T2DM防治中的作用机制与循证依据，探讨其在微生态干预中的应用前景。

【关键词】基石菌；酪酸梭菌；2型糖尿病；丁酸；肠道菌群；胰岛素抵抗

2型糖尿病是一种全球性的代谢紊乱疾病，其发病率和患病率持续上升，已成为严重的公共卫生问题[1]。T2DM的特征是胰岛素抵抗和胰腺β细胞功能障碍导致的慢性高血糖[2,3]。除了遗传因素外，不健康的饮食和生活方式是导致T2DM流行的主要原因[1]。近年来，肠道微生物群在T2DM的发生发展中扮演的关键角色受到越来越多的关注[2,4,5]。研究发现，T2DM患者的肠道菌群结构和功能与健康人群存在显著差异，主要表现为丁酸生产菌的减少和机会性病原菌的增加[2,6]。鉴于肠道菌群在T2DM中的重要作用，通过益生菌干预，已成为防治T2DM的新策略[1,7]。其中，酪酸梭菌作为一种重要的丁酸生产菌，因其在维持肠道微生态平衡和改善宿主代谢健康方面的潜力而备受关注。

一、2型糖尿病的发病现状及危害

2型糖尿病已成为中国最严峻的公共卫生挑战之一。2021年，中国成人糖尿病患病率已升至13.0%，患者总数超过1.4亿，预计到2045年将增至1.74亿，而治疗率与控制率仍不理想。2018年数据显示，只有36.7%的糖尿病患者意识到自己的病情，仅32.9%的患者接受治疗，接受治疗者中仅有50.1%实现了控制[6]。该病不仅导致心血管、肾脏等微血管和大血管并发症，还与癌症、认知功能障碍等非传统并发症风险增加相关[6]。值得注意的是，早发型（15-39岁）T2DM负担正急剧上升，其疾病进展更迅速、并发症风险更高[7]。未得到及时诊断和有效管理的T2DM可能导致严重的并发症，如神经损伤、眼部疾病、心脏病和肾脏疾病等，显著降低患者的生活质量并增加医疗成本[8]。

二、2型糖尿病的发病机制

2型糖尿病的发病机制呈现高度复杂性，核心在于胰岛素抵抗与胰岛β细胞功能障碍的双重缺陷[9,10]。其分子基础涉及遗传易感性与表观遗传修饰的交互作用，在环境因素触发下，导致线粒体功能障碍、内质网应激及慢性低度炎症，进而干扰胰岛素信号通路（如PI3K/Akt）的转导[9,11]。同时，肠道菌群失调通过改变短链脂肪酸代谢和增加肠黏膜通透性，加剧了系统性炎症与胰岛素抵抗[9,10]。肠屏障损伤不仅影响肠道局部环境，还通过肠-肝轴、肠-胰轴等途径对全身代谢产生广泛影响[11,12]。最终，长期的氧化应激和脂毒性不仅削弱外周组织对葡萄糖的摄取，还诱导β细胞去分化及凋亡，致使胰岛素分泌相对或绝对不足，从而引发显性高血糖[9,10]。肠屏障损伤不仅影响肠道局部环境，还通过肠-肝轴、肠-胰轴等途径对全身代谢产生广泛影响[11,13]。

三、传统治疗方式及局限性

2型糖尿病治疗已发展为以综合干预为核心的个体化管理体系。生活方式干预（饮食与运动）是基础[13]，药物治疗涵盖二甲双胍、磺脲类、胰岛素等传统药物，以及胰高糖素样肽-1受体激动剂和钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂等新型药物，部分符合适应证者可选用代谢手术[14]。然而，现有治疗仍存在显著局限：超40%患者糖化血红蛋白未达标[14]，且难以系统干预胰岛素抵抗、胰岛β细胞功能衰退、肠道菌群失调及慢性炎症等核心病理环节[15]。传统药物存在低血糖、体重增加及疗效衰减等问题，GLP-1 RA与SGLT2i虽具心肾保护优势，但受临床惰性、成本高昂及注射剂型接受度低等因素制约[16]。代谢手术则有严格体重指数限制，加之患者依从性不足与医疗资源分布不均，进一步影响整体疗效[14]。因此，以肠道微生态为靶点的新型干预策略正成为重要探索方向。

四、酪酸梭菌的临床应用及机制机理

2024年，美国微生物科学院院士赵立平教授团队在《Cell》杂志发表重要研究，研究首次提出“基石功能群”的概念[17]，并指出该功能群特指能够产生丁酸等短链脂肪酸的关键菌群。其中，酪酸梭菌（也称丁酸梭菌）能够生成丁酸，在调节肠道菌群平衡、增强肠道屏障功能和免疫调节方面具有显著作用[18]，是典型的肠道基石菌。基于上述机制，酪酸梭菌在2型糖尿病的防治中展现出重要应用价值。

4.1 酪酸梭菌的临床前研究及临床应用

当前的研究结果显示，补充产丁酸菌或提升丁酸水平可显著改善血糖代谢及相关代谢指标。

动物实验结果显示，酪酸梭菌CGMCC0313.1在2型糖尿病模型中均展现出显著的保护与改善作用。文献报道酪酸梭菌CGMCC0313-1在防治2型糖尿病中展现出作为基石菌的核心作用：它不仅自身能够产生丁酸，更重要的是能够重塑整个肠道微生态系统的结构与功能，通过显著降低厚壁菌门/拟杆菌门比例、抑制与糖尿病相关的有害菌、并系统性地富集包括产丁酰CoA基因菌在内的内源性产丁酸菌，从而将丁酸产量提155.55%。在2型糖尿病模型中，该菌能有效降低空腹血糖、改善葡萄糖耐量与胰岛素抵抗，减少胰腺与肝脏损伤，并降低血清炎症因子及血脂水平[19]。

一项2025年发表的为期3个月的随机双盲安慰剂对照试验显示，每日补充产丁酸菌可使糖尿病前期患者的糖化血红蛋白降低1 mmol/mol，血糖变异系数降低1%，连续血糖监测净血糖作用降低6%，并显著降低舒张压3mmHg[20]。一项2024年完成的26周随机对照试验进一步证实，产丁酸菌干预可显著改善胰岛素敏感性（HOMA处置指数，P=0.0075），降低甘油三酯水平（P=0.0212），在52.6%的干预组患者中实现了空腹血糖受损或糖耐量受损的缓解[21]。因此，产丁酸在2型糖尿病的综合治疗中展现出重要的临床价值。

4.2 酪酸梭菌的作用机制

酪酸梭菌之所以能够展现重要的作用价值，主要源于其多靶点的作用机制，具体体现在以下几个方面：

（1）筑牢肠屏障

酪酸梭菌及其产生的丁酸对维持和修复肠道屏障功能具有显著作用[22]。丁酸能够上调结肠MUC2黏蛋白的表达并增加杯状细胞数量，增强肠道黏液层的完整性[22]。同时，丁酸还能促进紧密连接蛋白（如occludin、ZO-1）的表达，从而修复受损的肠道屏障[22]。丁酸不仅为肠道上皮细胞提供能量，还促进紧密连接蛋白的合成，从而增强肠道屏障的完整性[21]。完整的肠道屏障能够有效阻止细菌脂多糖等有害物质从肠道进入血液循环，减少由此引发的慢性低度炎症。T2DM患者常伴有肠道屏障功能受损和LPS血症，而酪酸梭菌的干预可以显著改善这些状况[11]。

（2）调节免疫平衡，抑制炎症

丁酸能够进入T细胞，并作为一种内源性组蛋白去乙酰化酶抑制剂发挥作用[23,24]。通过抑制HDAC，丁酸能够增加Foxp3基因座上组蛋白的乙酰化水平，从而促进调节性T细胞的分化和扩增[24]。Tregs是一类重要的抑制性免疫细胞，能够抑制过度的炎症反应，纠正黏膜免疫失衡[24]。此外，酪酸梭菌可能通过抑制Th17细胞的分化，进一步维持肠道免疫稳态，减少促炎细胞因子的产生[24]。这种免疫调节作用有助于减轻T2DM相关的慢性炎症，从而改善胰岛素敏感性[23]。

（3）直接分泌丁酸，改善胰岛素敏感性

酪酸梭菌通过其代谢活动直接产生丁酸，增加肠道腔内的丁酸浓度[22]。丁酸作为一种重要的短链脂肪酸，可以通过激活肠内分泌L细胞表面的GPR41、GPR43和GPR109A等G蛋白偶联受体发挥作用[22,23]。GPR109A的激活能促进GLP-1和肽YY的释放[23]。GLP-1作为一种肠促胰素，能够以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌，并抑制胰高血糖素释放，从而改善胰岛素敏感性和葡萄糖稳态[1,23]。PYY则能增加饱腹感，有助于体重管理，这对于改善T2DM患者的代谢紊乱至关重要[23]。

（4）调节肝脏葡萄糖和脂质代谢

丁酸可以通过激活G蛋白偶联受体（如GPR41和GPR43）和抑制组蛋白去乙酰化酶，调节肝脏的葡萄糖和脂质代谢[21,22]。研究表明，酪酸梭菌能够减轻T2DM相关的脂肪性肝炎，并通过恢复肠道短链脂肪酸代谢稳态来改善肝脏损伤[11]。另外，酪酸梭菌还能通过调节mTORC1信号通路，改善胃切除术后的胰岛素抵抗[13]。酪酸梭菌还能够调节胆汁酸池的组成，通过影响FXR/TGR5信号通路，进而影响肝脏糖异生和脂质代谢[3,25]。增强FXR信号能够抑制肝脏葡萄糖生成（通过下调PEPCK、G6Pase），从而有助于降低血糖水平[25]。此外，TGR5的激活可以增加能量消耗，改善胰岛素敏感性[25]。

（5）对AMPK/PGC-1α信号通路的影响

研究表明，酪酸梭菌能够上调GPR109A/AMPK/PGC-1α信号通路，这与肠道屏障功能的改善相关[9]。AMPK是细胞能量稳态的关键调节器，其激活能够促进葡萄糖利用和脂肪酸氧化，改善胰岛素敏感性[9]。PGC-1α则在糖异生、线粒体生物发生和能量代谢中扮演核心角色[9]。通过调节这些通路，酪酸梭菌可能多方面地改善T2DM的代谢紊乱[9]。

五、总结

肠道基石菌酪酸梭菌通过产生丁酸修复肠道屏障、调节免疫稳态、影响肝脏代谢及促进GLP-1分泌等多重机制，系统性地改善胰岛素抵抗与血糖稳态，在2型糖尿病防治中展现出独特价值。同时，临床研究也已证实，产丁酸菌酪酸梭菌在2型糖尿病的综合治疗中展现出重要的临床应用前景。

值得关注的是，基石菌酪酸梭菌相关制剂早在2004年便获国家药品监督管理局批准为绿标OTC非处方药，标志着我国领先欧美等国二十多年实现了产丁酸菌药品制剂的产业化，为相关机制的临床转化提供了成熟的产业基础。

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