【摘要】2型糖尿病（T2DM）是一种以胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能进行性衰退为特征的慢性代谢性疾病，全球患病率持续上升，传统治疗在改善肠道微生态失衡与慢性低度炎症方面存在局限。酪酸梭菌作为肠道核心产丁酸菌，其代谢产物丁酸在维持肠道稳态与全身代谢健康中发挥关键作用。本综述系统总结了酪酸梭菌在T2DM防治中的临床研究证据，并从构筑肠屏障、调节免疫反应与抗炎作用、重建肠道微生态平衡及调控肝脏代谢等多个维度，深入解析其多靶点作用机制，旨在为T2DM的微生态干预提供理论依据与实践策略。

【关键词】酪酸梭菌；2型糖尿病；丁酸；肠道菌群；肠屏障；胰岛素抵抗；基石菌

一、2型糖尿病的发病现状及危害

2型糖尿病（T2DM）是一种复杂的慢性代谢性疾病[1]。据国际糖尿病联盟（IDF）2025年发布的第11版全球糖尿病地图，2024年全球20-79岁糖尿病患者已达5.89亿，患病率为11.11%，预计到2050年将增至8.53亿[2]。中国以1.48亿患者居全球首位[2]。T2DM不仅导致患者长期血糖控制不佳，还可引发心脑血管疾病、糖尿病肾病、视网膜病变、周围神经病变等多种严重并发症，致残率与致死率均居高不下，给患者家庭及社会带来沉重的经济与照护负担[3]。

二、2型糖尿病的发病机制

2型糖尿病（T2DM）的发病是遗传与环境因素共同作用的结果[1]，其核心病理生理机制包括胰岛素抵抗、胰岛β细胞功能进行性衰退，以及伴随的慢性低度炎症状态[4]。其中，慢性低度炎症是驱动胰岛素抵抗的关键因素，而肠道菌群失调与肠屏障损伤所引发的“代谢性内毒素血症”是其重要诱因[5]。具体而言，肠道中革兰阴性菌过度增殖后，其菌膜释放的脂多糖（LPS）可经受损的肠黏膜屏障移位入血，进入血液循环后直接干扰葡萄糖代谢[5]；同时，LPS通过Toll样受体4（TLR4）激活巨噬细胞等免疫细胞，使脂肪组织、肝脏等代谢器官处于慢性低度炎症状态，释放TNF-α、IL-6等炎症因子，进一步干扰胰岛素信号传导[5]。此外，肠道微生物也在胰岛素抵抗的早期发展中发挥作用，Pedersen等[6]针对277名丹麦非糖尿病个体的研究显示，胰岛素抵抗与特定肠道微生物特征相关，尤其与涉及支链氨基酸（BCAA）代谢的细菌种群变化密切相关。

三、现有传统治疗的局限性

传统治疗方案虽能一定程度控制血糖，但存在明显局限。首先，现有降糖药物多针对血糖调节的某一环节（如促胰岛素分泌、增敏等），无法从根源解决肠道微生态失衡与慢性炎症这一上游病理基础。其次，部分患者即使规范用药仍面临血糖波动大、HbA1c达标率低等问题，且难以阻止并发症进展[1]，疗效有限。第三，副作用影响依从性：如二甲双胍致腹泻、磺脲类致低血糖、胰岛素致体重增加等[1]。近年来研究表明，肠道菌群失调在T2DM发病中扮演关键角色，为T2DM型糖尿病的干预提供了新策略[7][8]。

四、酪酸梭菌防治2型糖尿病的临床研究及作用机制

近年来，围绕酪酸梭菌为何能在多种疾病防治中发挥重要作用，国内外多个研究团队从微生态基础理论层面给出了关键阐释。2024年，美国微生物科学院院士赵立平团队在《Cell》发表研究[9]，首次提出产丁酸菌是维持宿主健康的核心“基石功能群”，其丰度与功能的下降是多种代谢性疾病发生的始动因素；2026年初，美国詹姆斯麦迪逊大学Bisi T. Velayudhan团队发表综述[10]，进一步明确以酪酸梭菌为代表的产丁酸菌是肠道基石菌，在保护肠道屏障、调控免疫稳态、维持整体健康中发挥不可替代的核心作用。基于上述理论基础，酪酸梭菌在2型糖尿病（T2DM）这一重大代谢性疾病中的干预价值逐渐受到关注。

4.1 酪酸梭菌防治2型糖尿病的临床研究

酪酸梭菌对T2DM的防治作用并非单一通路，而是通过持续供给核心代谢产物丁酸，从根源上改善驱动疾病发生的肠道微生态失衡与慢性炎症环境。

一项2025年发表的为期3个月的随机双盲安慰剂对照试验显示，每日补充产丁酸菌可使糖尿病前期患者的糖化血红蛋白降低1 mmol/mol，血糖变异系数降低1%，连续血糖监测净血糖作用降低6%，并显著降低舒张压3 mmHg[11]。一项2024年完成的26周随机对照试验进一步证实，产丁酸菌干预可显著改善胰岛素敏感性（HOMA处置指数，P=0.0075），降低甘油三酯水平（P=0.0212），在52.6%的干预组患者中实现了空腹血糖受损或糖耐量受损的缓解[12]。因此，产丁酸菌在2型糖尿病的综合治疗中展现出重要的临床价值。

4.2 酪酸梭菌的作用机制

4.2.1 构筑肠屏障

肠道通透性增加（“肠漏”）是T2DM发病的重要环节[5]。丁酸是结肠上皮细胞的主要能量来源，是维持上皮细胞完整性与紧密连接功能的核心物质[13]。Stoeva等[14]系统综述了酪酸梭菌及其代谢产物丁酸在健康与疾病中的作用，指出酪酸梭菌通过持续供给丁酸，显著上调紧密连接蛋白（如Occludin、ZO-1）的表达，修复受损的肠黏膜屏障。Parada Venegas等[15]综述中进一步总结，丁酸通过增强紧密连接蛋白表达、促进黏液层形成及调节免疫细胞功能，从多层面维护肠道屏障完整性。Li等[16]的研究也证实，补充酪酸梭菌能显著改善肠毒素性大肠杆菌K88攻击后的肠道屏障功能，降低肠道通透性。

通过加固肠屏障，酪酸梭菌从源头上减少了驱动胰岛素抵抗的炎症触发因子[17]。因此，肠屏障修复是酪酸梭菌干预T2DM的第一道防线。

4.2.2 调节免疫反应

丁酸可进入T细胞，作为内源性的组蛋白去乙酰化酶抑制剂发挥作用[18]。通过抑制HDAC，丁酸能提高Foxp3基因位点的组蛋白乙酰化水平，进而促进调节性T细胞的分化与扩增[18]。Tregs是一类关键的抑制性免疫细胞，能够控制过度的炎症反应，并恢复黏膜免疫的平衡[18]。此外，酪酸梭菌也可能通过抑制Th17细胞的分化，进一步维持肠道免疫稳态，减少促炎细胞因子的生成[18]。这种免疫调节作用有助于缓解与2型糖尿病相关的慢性炎症，从而提高胰岛素敏感性[19]。

4.2.3 抗炎作用

由肠漏引发的LPS入血，通过Toll样受体4（TLR4）激活巨噬细胞等免疫细胞，导致脂肪组织、肝脏等代谢器官处于慢性低度炎症状态[5]。丁酸通过抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC）[20]和激活G蛋白偶联受体（GPR109A/GPR43）[15]，强力抑制NF-κB等促炎信号通路，减少TNF-α、IL-6等炎症因子的产生。GPR109A的激活能促进GLP-1和肽YY的释放[19]。GLP-1作为一种肠促胰素，能够以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌，并抑制胰高血糖素释放，从而改善胰岛素敏感性和葡萄糖稳态[19]。Furusawa等[21]发表在Nature的经典研究揭示，肠道共生菌产生的丁酸能通过抑制HDAC活性，诱导结肠调节性T细胞（Treg）的分化。Treg细胞在维持肠道免疫稳态、抑制过度炎症反应中发挥核心作用，其分化增加可从根本上改善T2DM伴随的慢性低度炎症状态。Parada Venegas等[15]的综述进一步阐明，丁酸通过GPR109A信号通路在调节肠道免疫和抗炎中发挥关键作用，GPR109A的激活可促进抗炎性细胞因子的产生并抑制促炎信号。

4.2.4 重建肠道微生态平衡，优化短链脂肪酸谱

T2DM患者肠道菌群的核心特征之一是产丁酸菌丰度下降与菌群多样性丧失[17][22]。

酪酸梭菌作为严格厌氧菌，其定植有助于降低肠道氧化还原电位，促进有益菌的生长，抑制条件致病菌，从而恢复菌群多样性[23]。Hagihara等[24]在动物模型中证实，酪酸梭菌干预能显著改变肠道菌群组成，增加有益菌丰度。这些菌群层面的改善，恰好针对了T2DM患者肠道微生态失衡的核心病理特征。

4.2.5 调节肝脏葡萄糖和脂质代谢

丁酸可通过两种方式调控肝脏的葡萄糖与脂质代谢：一方面激活GPR41和GPR43等G蛋白偶联受体，另一方面抑制组蛋白去乙酰化酶活性[12,25]。研究发现，酪酸梭菌不仅能够缓解2型糖尿病相关的脂肪性肝炎，还可通过恢复肠道短链脂肪酸的代谢平衡来改善肝脏损伤[26]。此外，该菌株还能通过调控mTORC1信号通路，缓解胃切除术后的胰岛素抵抗[27]。作为肠道菌群的一员，酪酸梭菌在胆汁酸代谢中也扮演着重要角色[28]。它能够调节胆汁酸池的组成，并通过影响FXR/TGR5信号通路，进而干预肝脏的糖异生与脂质代谢过程[28]。FXR信号的增强可抑制肝脏葡萄糖生成（通过下调PEPCK和G6Pase表达），从而发挥降糖作用[28]；而TGR5的激活则可促进能量消耗，提高胰岛素敏感性[28]。

五、总结

基石菌酪酸梭菌通过持续产生丁酸，在构筑肠屏障、调控免疫稳态、抑制慢性炎症、重建肠道微生态平衡及调节肝脏代谢等多个层面发挥多靶点协同作用，系统性地改善2型糖尿病的病理基础。临床研究已初步证实，产丁酸菌干预可显著改善糖代谢指标、胰岛素敏感性及血脂谱，展现出良好的应用前景。

值得关注的是，产丁酸菌酪酸梭菌相关制剂早在2004年便获国家药品监督管理局批准，作为绿标OTC非处方药上市，标志着我国领先欧美等国二十余年率先实现了产丁酸菌药品制剂的产业化。这一产业基础为酪酸梭菌在糖尿病等慢性代谢性疾病中的临床转化提供了可靠保障，也彰显了我国在微生态制剂研发与应用领域的前瞻性布局。

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