【摘要】阿尔茨海默病（AD）是一种以进行性认知功能障碍和神经元丢失为核心特征的神经退行性疾病，已成为全球重大公共卫生挑战。近年来，肠道菌群通过肠-脑轴调控AD发生发展的作用被广泛证实，肠道菌群失调成为AD重要的危险因素。酪酸梭菌作为产丁酸的核心肠道健康基石菌，可通过多途径调控肠-脑轴，发挥改善AD认知功能的作用。本文系统梳理了AD的发病现状、发病机制及传统治疗的局限性，重点阐述了酪酸梭菌改善AD的临床应用潜力与核心作用机制，为AD的微生态干预防控提供理论参考。

【关键词】基石菌；酪酸梭菌；阿尔茨海默病；肠-脑轴；神经炎症；丁酸

阿尔茨海默病（AD）是老年人群中最常见的神经退行性疾病，其病理进程具有不可逆性，目前尚无根治手段，给患者家庭和社会带来了沉重的疾病负担[1][2]。既往AD的发病机制研究多聚焦于中枢神经系统本身，随着肠-脑轴理论的不断完善，肠道菌群作为肠-脑轴双向通讯的核心调控者，在AD发生发展中的关键作用日益受到关注[3][4][5]。本文基于现有研究证据，系统阐述AD的发病现状、发病机制与传统治疗瓶颈，重点总结酪酸梭菌改善AD认知功能的临床应用潜力与作用机制，为AD的防控提供新的微生态干预思路。

一、阿尔茨海默病的发病现状及危害

世界卫生组织事实报告，阿尔茨海默病是全球导致痴呆的首要病因，占所有痴呆病例的60%~80%。据国际阿尔茨海默病协会相关数据及全球AD流行病学研究显示，2024年全球痴呆症患病人数已超过5500万，预计到2050年将突破1.5亿，其中大多数为AD患者[2][6]。

2019年，中国AD及其他痴呆患病人数为13143950例，约占全球数量的25.5%，我国年龄标化AD患病率为788.3/10万。因AD及其他痴呆导致 的死亡人数，我国死亡人数为320715例，占全球的19.8%。2019年，全球AD及其他痴呆的疾病负担为25276989人年，其中23.6%的负担来源于中国[7]。AD不仅导致患者进行性认知功能衰退、生活自理能力丧失，还会伴随行为异常、精神障碍等多种并发症[1][7]。近年来，中国的AD发病率、患病率和死亡率均呈现上升趋势，对患者家庭、社会乃至整 个医疗保健系统构成了沉重的经济负担[7]。

二、阿尔茨海默病的发病机制

AD的发病机制复杂，目前公认的核心病理特征包括Aβ沉积形成的老年斑、tau蛋白过度磷酸化形成的神经原纤维缠结，以及神经元丢失和突触功能障碍[9]。近年来，肠道菌群通过肠-脑轴影响AD病程的机制受到广泛关注[3][4]。肠-脑轴是一个连接肠道与中枢神经系统的双向通讯网络，涉及神经、免疫、内分泌和代谢等多条通路[8][10][11]。在AD患者中普遍存在肠道菌群失调，表现为产短链脂肪酸（SCFAs）的有益菌（如酪酸梭菌）减少、致病菌增加[5][6]。菌群失调可破坏肠道屏障，增加肠道通透性（“肠漏”），使细菌产物如脂多糖（LPS）进入循环系统，进而穿过血脑屏障，激活小胶质细胞，诱发神经炎症[10][12][13]。神经炎症被认为是AD进展的关键驱动因素之一，通过促进Aβ沉积和tau蛋白病理，加速认知功能下降[14][15]。

三、传统治疗方式及局限性

目前AD的传统治疗主要包括药物治疗和非药物干预。临床上常用的药物有胆碱酯酶抑制剂和N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂，这些药物可在一定程度上改善认知症状或延缓病程，但无法阻止或逆转疾病进展[16]，长期用药疗效有限，且伴随恶心、呕吐、头晕、肝功能损伤等多种不良反应[1][17]。此外，Aβ单抗类药物近年来获得批准用于早期AD，对中晚期患者疗效甚微，且存在脑水肿、脑出血等严重不良反应风险[18][19]，但其临床应用中存在经济成本高、需静脉给药、可能引发淀粉样蛋白相关影像异常（ARIA）等局限性[14]。非药物治疗如认知训练、运动干预等虽有助于改善生活质量，但难以根本性干预疾病进程。现有治疗手段多聚焦于中枢神经系统本身，忽视了肠道菌群失调、外周炎症等AD的重要上游驱动因素，无法从根源上阻断AD的病理进展[4][9]。因此，亟需探索安全、有效且易于推广的新型干预策略。

四、酪酸梭菌的临床前研究及机制机理

酪酸梭菌是一种革兰氏阳性厌氧芽孢杆菌，是人体肠道内的重要共生菌，也是产丁酸的核心菌株，在2026年的一项研究中将其定义为肠道基石菌，其核心代谢产物丁酸是肠道上皮细胞的首要能量来源，在维持肠道稳态中发挥核心作用[20]。

4.1 酪酸梭菌的临床前研究

目前，酪酸梭菌制剂已在临床上广泛用于治疗肠道菌群失调相关的腹泻、便秘、肠易激综合征等消化系统疾病，其安全性与有效性已得到充分证实。近年来，酪酸梭菌或丁酸盐等在神经退行性疾病中的临床应用潜力日益受到关注[21]。

一项动物实验研究显示，酪酸梭菌干预可显著提升APP/PS1转基因AD模型小鼠的空间学习与记忆能力，缓解海马区Aβ斑块负荷与神经炎症损伤，为其临床应用提供了坚实的基础实验证据[21]。

在另一项研究中证实，酪酸梭菌能够调节肠道菌群结构，增加产乙酸菌的丰度，并降低促炎菌属的水平。在AD小鼠中，它显著降低了促炎细胞因子（如IL-6和TNF-α）的水平，同时增加了抗炎因子（如IL-10）的水平，证实了其对神经炎症的抑制作用[22]。

此外，在5xFAD小鼠模型中，丁酸钠治疗不仅显著降低了脑内Aβ水平达40%，还使小鼠在恐惧条件反射测试中的反应提高了25%，直接证明了其对学习和认知功能的促进作用[23]。

4.2 酪酸梭菌的作用机制

酪酸梭菌之所以能取得上述显著的效果，主要源于其多靶点的作用机制，具体体现在以下几个方面：

4.2.1 构筑肠屏障

肠道屏障与血脑屏障的完整性受损是肠道菌群失调介导AD发生的关键环节。酪酸梭菌可显著上调肠道紧密连接蛋白Claudin-1、ZO-1、Occludin的表达，修复受损的肠道屏障，降低肠道通透性，减少LPS等细菌产物的易位，进而阻断TLR4/NF-κB通路介导的全身炎症反应[21]。LPS是革兰氏阴性菌细胞壁的核心成分，肠道屏障受损时其可进入血液循环，破坏血脑屏障完整性，诱发中枢神经炎症，酪酸梭菌通过修复肠道屏障，从源头阻断这一病理过程[10][12]。

同时，酪酸梭菌的代谢产物丁酸可直接作用于血脑屏障，上调脑血管内皮细胞紧密连接蛋白的表达，维护血脑屏障的完整性，限制外周炎症因子与神经毒性物质进入中枢神经系统，保护大脑稳态，减少神经元的炎症损伤[17]。2025年发表的研究也证实，血脑屏障功能障碍是肠-脑轴介导AD病理的关键节点，进一步支撑了酪酸梭菌双重屏障保护的作用机制[10]。

4.2.2 调节肠道菌群平衡

系统综述证据表明，与认知正常者相比，AD及轻度认知障碍（MCI）患者存在特定模式的菌群失调。这种失衡表现为具有神经保护作用的产短链脂肪酸（SCFA）菌群减少，而潜在致病菌增多[24]。研究还观察到AD患者肠道微生物的α-多样性（物种丰富度）低于健康对照组[24]。菌群失调导致的代谢物改变（如短链脂肪酸减少、脂多糖增加）可通过血液循环影响中枢神经系统，与小胶质细胞激活介导的神经炎症过程密切相关[25]。

酪酸梭菌能够在肠道内与致病菌竞争营养物质和黏附位点，抑制病原菌的定植；同时，其代谢产物丁酸可降低肠道内pH值，营造不利于致病菌生长的微环境[26]。此外，酪酸梭菌还能分泌细菌素等抗菌物质，选择性抑制条件致病菌的过度增殖[27]。由此，酪酸梭菌的应用可能从纠正菌群结构、恢复短链脂肪酸水平入手，切断“菌群-肠-脑”轴中的炎症级联环节，为改善阿尔茨海默病及相关认知障碍的病理进程提供潜在的微生态干预策略。

4.2.3 调节免疫，抑制炎症反应

神经炎症是驱动AD病理进展的核心环节，酪酸梭菌可通过多途径调控中枢与外周炎症反应，发挥神经保护作用。2025年的一项研究指出，肠道菌群驱动的神经炎症是AD病理进展的核心靶点[14]。酪酸梭菌可显著抑制NLRP3炎性小体的激活，而NLRP3炎性小体是AD神经炎症的关键调控枢纽，其激活可大量释放IL-1β等促炎细胞因子，加剧神经元损伤[21]。同时，酪酸梭菌可显著下调IL-6、IL-1β、TNF-α等促炎细胞因子的mRNA表达，抑制小胶质细胞的异常活化，减少促炎因子对神经元的毒性损伤[21]。

此外，酪酸梭菌的核心代谢产物丁酸可通过HDAC抑制作用，调控免疫细胞基因表达，促进调节性T细胞（Treg）的分化，调节Treg/Th17细胞平衡，减少Th17细胞与IL-17、TNF-α等促炎因子的产生，降低外周炎症信号向中枢神经系统的传递，从上游阻断神经炎症的级联反应[17]。2026年发表的研究也证实，肠道菌群代谢产物可通过调控衰老肠道-胶质-免疫轴，影响AD的神经炎症进程，进一步验证了酪酸梭菌抗炎机制的前沿性[28]。

4.2.4 改善AD核心神经病理，缓解认知功能损伤

前沿研究证实，酪酸梭菌干预可显著改善AD模型动物的认知功能障碍。2025年的研究显示，通过莫里斯水迷宫等行为学测试发现，酪酸梭菌治疗可显著提升APP/PS1小鼠的空间记忆与学习能力，同时显著降低小鼠海马区的Aβ斑块负荷[21]。Aβ的异常沉积是AD病理发生的起始事件，酪酸梭菌可通过调节肠道菌群及其代谢产物，抑制Aβ的异常生成，同时促进中枢神经系统对Aβ的清除，阻断淀粉样蛋白级联反应，从源头缓解AD的核心病理进程[21][29]。

此外，酪酸梭菌还可通过上调脑源性神经营养因子（BDNF）的表达，促进神经元存活与突触可塑性，改善认知功能缺陷[17]。BDNF是调控神经元生长、分化、存活与突触可塑性的关键因子，其表达下调是AD患者认知功能衰退的重要原因，酪酸梭菌的代谢产物丁酸可通过抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC），调控BDNF的基因转录，显著上调其在海马区的表达，维持神经元功能完整性[17]。

4.2.5 调节胆汁酸代谢，调控肠-脑轴信号传导

胆汁酸代谢紊乱是AD发生发展的重要危险因素，酪酸梭菌可通过重编程胆汁酸代谢，调控肠-脑轴信号传导，发挥AD干预作用。2024年的研究证实，胆汁酸谱异常与AD患者脑脊液及PET病理生物标志物显著相关，可影响tau蛋白过度磷酸化与Aβ沉积[30]。酪酸梭菌可通过调节肠道菌群的胆汁酸代谢能力，重塑胆汁酸谱，激活法尼醇X受体（FXR）/G蛋白偶联胆汁酸受体1（TGR5）信号通路，抑制小胶质细胞向促炎M1型极化，减少中枢神经炎症，同时抑制Aβ与tau蛋白的异常病理改变，延缓AD的病理进展[30]。

4.2.6 促进神经营养和突触可塑性

酪酸梭菌干预可显著上调海马区BDNF的表达，BDNF在神经元的生长、分化、存活和突触可塑性中发挥关键作用，是维持学习记忆等认知功能的核心神经营养因子[17]。AD患者大脑内BDNF水平显著下调，是认知功能衰退的重要病理基础，酪酸梭菌通过促进BDNF的表达，可有效维持神经元的健康和功能，修复受损的突触连接，改善AD模型小鼠的认知缺陷[17][21]。

五、总结

阿尔茨海默病作为全球范围内高发的神经退行性疾病，因其病理机制复杂、传统治疗手段有限，已成为当前公共卫生领域亟待突破的重点难题。近年来，研究揭示了肠道菌群在AD发生发展中的关键调控作用，尤其是产丁酸的核心基石菌——酪酸梭菌，因其在维持肠道稳态、调控免疫反应、抑制神经炎症、改善Aβ沉积与认知功能等方面的多靶点作用，展现出良好的干预潜力。

值得关注的是，我国在酪酸梭菌的产业化应用方面已取得重要突破。医用微生态制品开发国家地方联合工程研究中心崔云龙教授团队在国家863计划的支持下，成功攻克高活性菌株选育、高密度发酵及三层微囊化制剂工艺等核心技术，自主创研了酪酸梭菌活菌制剂并实现产业化，获得中国、美国双专利授权（CN01129258.X，US 8092793等）。目前，该制剂已被国家药品监督管理局批准为绿标OTC产品[31]，成为成熟、安全、有效的药准字药品，为酪酸梭菌在AD等神经退行性疾病中的临床转化提供了坚实的产业基础。

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