【摘要】代谢相关脂肪性肝病（MASLD）是全球最常见的慢性肝病之一，其发病机制复杂，传统生活方式干预的局限性及有效治疗药物的缺乏，使靶向肠道微生态的干预策略备受关注。酪酸梭菌作为肠道内的基石产丁酸菌，在MASLD的辅助治疗中展现出明确疗效。深入挖掘酪酸梭菌的临床应用价值，有望为基于肠-肝轴的MASLD新型疗法提供科学依据。

【关键词】代谢相关脂肪性肝病；基石菌；酪酸梭菌；肠道菌群；丁酸

1、发病现状及危害

代谢相关脂肪性肝病（MASLD）是一种全球流行的慢性肝脏疾病，其发病率持续上升，已成为肝硬化和肝细胞癌（HCC）的最大潜在风险因素之一，并与心血管事件风险显著增加相关[1][2][3]。全球范围内，超过三分之一的成年人口受到MASLD的影响，其患病率在25%至38%之间[4][5]。MASLD带来了沉重的临床和经济负担，特别是在中国儿童和青少年中的发病率也呈现快速增长趋势，这主要受生活方式改变的驱动[4][6]。

2、发病机制

MASLD的发病机制复杂，涉及多方面因素，包括胰岛素抵抗、脂肪超载、遗传易感性以及肠-肝轴失衡[3]。肝脏脂肪变性通常是MASLD的起始阶段，当肝脏处理营养物质的能力受损时，脂肪酸在肝脏中大量积累[2][7]。进一步发展可能导致炎症（代谢功能障碍相关脂肪性肝炎，MASH）和纤维化，这主要是由氧化应激和内质网应激等细胞损伤驱动的[7]。肠道菌群失调在MASLD的发生发展中扮演着关键角色，表现为肠道微生物组成或丰度的显著变化及其代谢产物的异常，这些都可能影响疾病进展[1][8]。肠道屏障功能的受损导致微生物相关分子模式（MAMPs）和有害物质易位至肝脏，引发慢性炎症和代谢紊乱[8][9]。

3、传统治疗方式及局限性

目前，MASLD尚缺乏有效的药物疗法[10][11][12]。传统的治疗策略主要集中于改善生活方式，例如调整饮食结构、增加体育锻炼、改善睡眠模式以及心理状态等，这些因素均对MASLD的发生发展有深远影响[13]。然而，单一的生活方式干预往往难以达到理想的治疗效果，且患者依从性不佳。一些药物如奥利司他已显示出对代谢参数的潜在益处，但在MASLD治疗中的确切疗效仍有待明确[14]。此外，针对MASH相关代偿期肝硬化的临床试验数量相对较少，治疗选择有限[15]。

4、酪酸梭菌的临床应用及机制机理

2024年，《细胞》杂志刊登了美国微生物科学院院士赵立平课题组的研究成果，首次引入“基石功能群”这一术语[16]，特指能够通过发酵作用生成丁酸的微生物集群。随后，美国詹姆斯麦迪逊大学的Bisi T. Velayudhan团队在2026年初发表的一篇综述中进一步指出，以酪酸梭菌为典型代表的产丁酸菌，属于肠道微生物群落中的基石菌，对维持肠道屏障结构完整、调控宿主免疫稳态以及促进整体健康水平具有不可替代的核心功能[17]。

4.1 酪酸梭菌的临床应用

多篇研究显示，酪酸梭菌CGMCC0313-1在不同联合方案中对非酒精性脂肪肝病均显示出明确的辅助治疗效果。

在一项以多烯磷脂酰胆碱为基础治疗的研究中，加用酪酸梭菌CGMCC0313-1的患者治疗8周后，其血清ALT、ALP、γ-GT的下降幅度显著大于单用多烯磷脂酰胆碱的患者，同时血清ox-LDL、LPO、MDA等氧化应激指标也降低得更为明显[18]。

在另一项以甘草酸二铵为基础治疗的研究中，联合酪酸梭菌CGMCC0313-1的患者治疗8周后，不仅ALT、AST、GGT和血浆内毒素水平显著低于对照组，而且血脂指标（TC、TG、LDL-C）下降及HDL-C升高幅度也优于对照组，总有效率从66%提高至85%[19]。

针对老年NAFLD患者，在酪酸梭菌CGMCC0313-1基础上加用茵陈蒿汤治疗3个月后，患者的HDL-C升高、LDL-C、TG、TC降低以及ALT、AST、GGT、TBIL的改善程度均显著优于单用酪酸梭菌者，同时胁肋胀痛、倦怠乏力、纳呆、便溏便秘等中医症状评分也得到更大幅度的改善[20]。

综上，酪酸梭菌辅助治疗非酒精性脂肪肝病，无论与何种方案联用，均能进一步改善肝功能、调节血脂、减轻氧化应激及内毒素相关指标，并提升总体临床疗效。

4.2 酪酸梭菌的作用机制

酪酸梭菌通过多种途径对MASLD产生有益影响，其核心机制如下：

4.2.1 构筑肠屏障

丁酸是肠道上皮细胞重要的能量来源，有助于维持肠道屏障的完整性[8]。丁酸通过β-氧化在线粒体中代谢，为上皮细胞提供大量三磷酸腺苷（ATP），并消耗氧气，从而在肠腔侧形成生理性缺氧环境。这种缺氧环境稳定了缺氧诱导因子-1α（HIF-1α），进而上调多种屏障保护性基因的表达，如紧密连接蛋白[21]。MASLD患者常存在肠道屏障功能受损和通透性增加，导致细菌产物易位，加剧肝脏炎症[8][9]。酪酸梭菌通过增加丁酸的产生，能有效加固肠道上皮屏障，减少有害物质进入循环，从而减轻肝脏负担和炎症反应。

4.2.2 调节菌群平衡

MASLD患者通常表现出肠道菌群失调，有益菌如丁酸产生菌减少，而潜在有害菌增加[1][8][22]。酪酸梭菌的补充可以直接增加肠道内丁酸产生菌的丰度，并促进其他有益菌的生长[23]。健康的肠道微生物群通过竞争排斥、资源竞争和产生抗菌物质等机制，抑制病原体的定植和生长，形成“定植抗性”[24]。酪酸梭菌通过优化肠道微环境，有助于恢复肠道菌群的稳态，降低有害菌对宿主的负面影响[25]。一项针对高脂饮食诱导的肥胖小鼠模型的研究表明，酪酸梭菌能够重塑肠道微生物群，从而减轻代谢紊乱[23]。

4.2.3 调控免疫

丁酸作为一种组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，能够增加Foxp3基因座上组蛋白的乙酰化水平，促进调节性T细胞（Tregs）的产生。Tregs是免疫系统中的“维和部队”，能够抑制过度的炎症反应，维持对肠道共生菌的免疫耐受。MASLD常伴有慢性低度炎症，酪酸梭菌通过丁酸调节Tregs，可以有效缓解这种炎症状态，从而保护肝脏免受持续性损伤[26]。

4.2.4 抑制炎症

MASLD的进展与持续的炎症密切相关。肠道菌群失调会导致脂多糖（LPS）等微生物产物渗入循环，激活宿主免疫细胞，引发全身性炎症。酪酸梭菌通过增强肠道屏障功能，直接减少LPS的易位[9]。同时，丁酸还可通过抑制NF-κB等促炎信号通路，直接发挥抗炎作用。研究表明，丁酸能够降低肠道和肝脏中的炎症细胞因子水平，从而减轻肝脏炎症损伤[23][27]。肠道NLRP3炎性体缺陷会加剧MASLD，这表明肠道炎症在MASLD中的重要性[27]。

4.2.5 代谢调控

酪酸梭菌及其产生的丁酸能够通过多种途径调节宿主代谢。短链脂肪酸（SCFAs）如丁酸是肠道细菌发酵的产物，它们作为信号分子可以调节宿主的能量代谢、葡萄糖稳态和脂肪储存。丁酸能够改善胰岛素敏感性，降低肝脏脂肪合成，并促进脂肪酸氧化，从而直接减轻肝脏脂肪变性[23]。此外，酪酸梭菌可能通过影响胆汁酸代谢，进一步调节脂质和葡萄糖代谢，从而改善MASLD[28]。

5、总结

代谢相关脂肪性肝病（MASLD）作为一种全球性的公共健康挑战，目前尚缺乏特效的治疗药物。肠道菌群失调及其引发的肠-肝轴紊乱已被证实在MASLD的发生发展中扮演核心角色。基石酪酸梭菌通过构筑肠道屏障、调节菌群平衡、调控免疫耐受、抑制炎症反应以及优化宿主能量代谢等多重机制，为改善和延缓MASLD进展提供了极具潜力的干预新策略。

值得关注的是，我国在酪酸梭菌的产业化应用方面已走在世界前列。医用微生态制品开发国家地方联合工程研究中心崔云龙教授团队在国家863计划的支持下，成功攻克了高活性菌株选育、高密度发酵及三层微囊化制剂工艺等技术难关，自主创研了酪酸梭菌活菌制剂并实现产业化，获得了中国及美国双新药发明专利授权（如CN01129258.X，US 8092793等）。目前，该酪酸梭菌活菌制剂已被国家药品监督管理局批准为绿标OTC产品[29]，其作为成熟、安全、有效的药准字药品，极大地推动了临床对肠-肝轴疾病的微生态干预实践。

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