【摘要】非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）已成为全球最常见的慢性肝病之一，其发病与肠屏障功能障碍密切相关。当前缺乏正式批准的特效药物，调控肠道微生态成为新兴治疗策略。基石菌酪酸梭菌能够产丁酸，可通过修复肠道屏障、调节脂质与葡萄糖代谢、减轻炎症与氧化应激、调节胆汁酸代谢及优化肠道菌群结构等多重机制，发挥防治NAFLD的作用。临床研究证实，酪酸梭菌能显著改善NAFLD患者的肝功能指标、肝脏脂肪变性及血脂水平，具有良好的应用前景。

【关键词】非酒精性脂肪性肝病；酪酸梭菌；基石菌；丁酸；肠道屏障；肠道菌群

一、非酒精性脂肪肝的发病现状及危害

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）已成为全球范围内最为普遍的慢性肝病之一，其发病率随着肥胖和2型糖尿病流行而持续攀升，构成了重大的公共健康负担[1]。该疾病谱系涵盖从单纯的肝脂肪变性到非酒精性脂肪性肝炎（NASH），后者可进一步进展为肝硬化甚至肝细胞癌[2]。流行病学数据显示，NAFLD不仅与肝脏相关死亡率增加密切相关，其作为代谢综合征的肝脏表现，还显著提高了患者罹患心血管疾病及肝外恶性肿瘤的风险[1]。尤为值得关注的是，由于病情进展具有隐匿性，许多患者在确诊时已处于疾病晚期，且近年来青少年及非肥胖人群中的发病率亦呈上升趋势，这使得NAFLD的早期干预成为临床实践中的一项迫切挑战[2]。

二、非酒精性脂肪肝的发病机制

NAFLD的发病机制极为复杂，其中，胰岛素抵抗是核心驱动因素，它一方面增强脂肪组织脂解作用，向肝脏输送大量游离脂肪酸；另一方面激活肝脏从头合成途径，加速脂质生成[3]。同时，肠屏障功能障碍在疾病进展中扮演关键角色。NAFLD患者存在明显的肠屏障损伤，表现为血清内毒素、二胺氧化酶和D-乳酸水平显著升高，这种情况使肠道细菌及其产物易位至肝脏，激活Toll样受体介导的炎症通路，释放白细胞介素-6和肿瘤坏死因子-α等炎症因子，推动单纯性脂肪肝向脂肪性肝炎转化[4]。此外，PNPLA3基因多态性、线粒体功能障碍及氧化应激等机制，也共同参与了肝损伤的恶性循环[1]。

三、传统治疗的局限性

目前，NAFLD的一线治疗仍以生活方式干预为主，即通过饮食控制和运动减轻体重，但临床实践中仅有少数患者能通过单纯生活方式调整实现NASH有效逆转，多数患者难以长期坚持或效果不达标[2]。在药物研发方面，尽管针对法尼醇X受体、胰高血糖素样肽-1等靶点的药物研究取得进展，但全球尚无任何监管机构正式批准专门用于治疗NAFLD/NASH的药物上市[2]。部分在研药物临床试验结果不理想，如奥贝胆酸虽在改善纤维化方面显示一定效果，但未达NASH消退预期终点，且存在剂量相关副作用[2]。临床实践中常超说明书使用维生素E或吡格列酮，但这些药物存在长期安全性不确定性及不良反应，限制了其广泛应用[2]。近年来，通过调控肠道菌群来治疗NAFLD已成为一个新兴且有前景的策略[5][6]。

四、酪酸梭菌的临床应用及机制机理

2024年，美国微生物科学院院士赵立平于《Cell》发表研究，指出产丁酸菌是维持健康的“基石功能群”[7]；2026年01月，美国詹姆斯麦迪逊大学Bisi T. Velayudhan团队也发表综述，再次指出以酪酸梭菌（Clostridium butyricum）为代表的产丁酸菌是肠道“基石菌”，在保护肠道屏障、调控免疫、维持健康中发挥核心作用[8]。

4.1 酪酸梭菌的临床研究结果

一项针对96例NAFLD患者的研究显示，在接受酪酸梭菌联合瑞舒伐他汀治疗12周后，观察组患者的血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）水平较对照组（仅用瑞舒伐他汀）显著降低，同时肝脏超声检查显示脂肪变性评分明显改善[9]。这表明酪酸梭菌不仅能辅助降脂，还能直接减轻肝脏炎症和脂肪沉积。

一项随机双盲安慰剂对照临床试验纳入50名合并代谢综合征的NAFLD患者，给予含丁酸的功能性食品干预12周后，治疗组患者的肝脏质子密度脂肪分数（MRI-PDFF）平均下降约15%，同时血清甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平亦显著降低[10]。这一结果通过高精度无创影像学技术证实了丁酸盐对肝内脂肪积累的直接减少作用。

因此，产丁酸菌酪酸梭菌在非酒精性脂肪肝病的综合治疗中展现出重要的临床价值。

4.2 酪酸梭菌的作用机制

酪酸梭菌防治NAFLD的机制复杂且多维度，主要通过以下几个方面实现：

（1）筑牢肠道屏障

酪酸梭菌产生的丁酸是结肠上皮细胞的主要能量来源，能促进肠道上皮细胞的增殖和分化，并增强紧密连接蛋白的表达，从而修复受损的肠道屏障[11][12]。这有助于降低肠道通透性，减少细菌内毒素（如LPS）从肠道进入肝脏的量，从而缓解肝脏炎症[6][13]。研究发现酪酸梭菌通过上调G蛋白偶联受体109A（GPR109A）/腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）/过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子1α（PGC-1α）通路，修复肠道屏障损伤[14]；还可通过调节法尼酯X受体（FXR）信号通路保护小鼠回肠屏障[12]。

（2）调节肠道菌群

酪酸梭菌能够通过竞争营养物质和生态位，以及产生抗菌物质来抑制肠道内潜在有害菌的生长，从而维持肠道微生态平衡[15][16]，通过“定植抗性”机制有效抵御病原体入侵。

（3）调节免疫，抑制炎症

丁酸作为一种组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，能够通过表观遗传学方式调节基因表达[17]。它促进调节性T细胞（Treg）的分化和扩增，抑制过度炎症反应，维持免疫耐受[17]。酪酸梭菌能够促进巨噬细胞M2极化，以及树突状细胞的成熟[15]。M2巨噬细胞在组织修复和抗炎反应中发挥作用，而成熟的树突状细胞则能更有效地启动适应性免疫应答[15]。

酪酸梭菌及其产生的丁酸具有显著的抗炎作用[12]。丁酸作为组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，能够调节基因表达，促进抗炎细胞因子（如IL-10）的产生，并抑制促炎细胞因子（如TNF-α）的释放[12]。研究表明，酪酸梭菌可通过调节AMPK/NF-κB信号通路来缓解炎症[18]，并减轻高脂饮食引起的肠道炎症，影响短链脂肪酸的产生[19]。

（4）调节脂质代谢和葡萄糖稳态

丁酸可作为GPRs（如GPR41、GPR43和GPR109A）的配体，影响饱腹感、胰岛素敏感性和脂肪储存[11]。酪酸梭菌已被证实能改善高脂饮食诱导的肥胖小鼠的血脂异常和肝脏脂肪堆积[13][20]。在2型糖尿病相关的脂肪性肝炎小鼠模型中，补充酪酸梭菌可减轻肝损伤和肝炎，并通过调节失调的短链脂肪酸代谢稳态来改善肝脏健康[21]。此外，益生菌通过促进脂肪细胞产热和米色重塑发挥抗肥胖作用[22]。

（4）调节胆汁酸代谢

肠道菌群通过影响胆汁酸的转化和再循环，对NAFLD的发生发展产生重要影响[19]。酪酸梭菌可以调节肠道内的胆汁酸谱，影响法尼酯X受体（FXR）信号通路，进而调节肝脏的脂质代谢和炎症反应[13][17]。研究发现，微生物衍生的琥珀酰胆酸能通过促进益生菌的增殖来保护肝脏健康[23]；肠道菌群失调引起的胆汁酸去结合增加也与肝脏脂肪变性加速有关[24]。

五、总结

非酒精性脂肪性肝病发病率持续上升，且缺乏有效治疗药物，已成为全球公共卫生领域的重要挑战。近年来，酪酸梭菌因在维护肠道屏障、调控免疫代谢、抑制炎症反应等方面的多重功能，逐渐被证实为维持宿主健康的基石菌。现有临床研究显示，酪酸梭菌能够显著改善NAFLD患者的肝功能、肝脏脂肪变性及血脂异常，其机制涉及修复肠道屏障、调节脂质与葡萄糖代谢、减轻炎症与氧化应激、调控胆汁酸代谢及重塑肠道菌群结构等多个维度。值得关注的是，在医用微生态制品开发国家地方联合工程研究中心崔云龙教授团队牵头、国家863计划支持下，我国已成功攻克高活性菌株选育、高密度发酵及三层微囊化制剂工艺等技术难关，自主创研的酪酸梭菌CGMCC0313-1菌株获中美双发明专利授权（CN01129258.X，US 8092793等），酪酸梭菌活菌制剂已实现产业化，该制剂已被国家药品监督管理局批准为绿标OTC产品，是成熟、安全、有效的药准字药品[25][26]。上述产业化成果为酪酸梭菌在NAFLD等慢性代谢性疾病中的临床应用奠定了坚实基础。

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