【摘要】高脂血症是全球高发的慢性代谢性疾病，是动脉粥样硬化、冠心病等致死性心血管事件的核心可干预危险因素，已成为严峻的全球性公共卫生问题。近年来，肠道微生态失衡被证实是高脂血症发生发展的关键驱动因素。酪酸梭菌作为肠道健康基石菌的典型代表，能够产生丁酸，在修复肠屏障、维持肠道微生态稳定、调节免疫、抑制炎症及调控脂质代谢等方面发挥多靶点作用。本文综述了高脂血症的流行现状、发病机制及传统治疗的局限性，重点阐述了酪酸梭菌在高脂血症防治中的临床应用证据及其核心作用机制，以期为高脂血症的防治提供新方向。

【关键词】基石菌；高脂血症；酪酸梭菌；肠道菌群；脂质代谢；丁酸

1、发病现状及危害

高脂血症是以血浆总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）升高和/或高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）降低为核心特征的代谢性疾病，全球超过半数成年人受血脂异常影响，其流行病学负担持续加重，对心血管健康构成重大威胁[1]。国家心血管病中心2024年报告显示，我国18岁以上血脂异常患病率高达40.4%，且呈现年轻化趋势[2]。高脂血症主要表现为血清总胆固醇、甘油三酯或低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高，以及高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）降低，这些异常脂质水平是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的核心危险因素[3]。

2、发病机制

高脂血症不仅是肝脏与外周组织脂质代谢失衡的结果，其更深层的驱动因素在于肠道微生态紊乱。研究表明，以酪酸梭菌为代表的产丁酸基石菌匮乏是高脂血症的关键起始事件[4-5]。丁酸是结肠上皮细胞的主要能量来源，其供应不足会削弱肠黏膜紧密连接完整性，导致肠屏障功能受损，形成“肠漏”[6-7]。肠屏障破坏后，肠道内脂多糖（LPS）大量易位入血，引发代谢性内毒素血症，进而激活肝脏炎症通路，促进极低密度脂蛋白（VLDL）过量生成，加剧血脂异常[1][8]。与此同时，产丁酸菌减少还导致短链脂肪酸（SCFAs）产量下降，削弱其对GPR41/GPR43受体的激活效应，扰乱脂肪分解与能量代谢调控[9-10]。此外，肠道菌群失调引发的次级胆汁酸代谢异常和氧化三甲胺（TMAO）水平升高，亦进一步加重了全身慢性低度炎症与脂质转运紊乱[11]。因此，高脂血症本质上是产丁酸菌匮乏、肠屏障受损与宿主脂代谢失调相互交织的病理过程。

3、传统治疗方式及局限性

目前高脂血症的临床治疗以生活方式干预为基础，药物治疗为核心手段。一线降脂药物以他汀类为主，其通过抑制胆固醇合成限速酶HMG-CoA还原酶发挥强效降脂作用[12]；此外，贝特类、依折麦布、PCSK9抑制剂等也常用于不同类型血脂异常的临床治疗，可单独或联合使用[13]。

传统降脂药物存在明确的临床局限性：首先，药物不良反应限制其长期应用，他汀类药物可引发肝酶升高、肌肉毒性、新发糖尿病风险等不良反应，部分患者存在他汀不耐受[12]；贝特类药物则存在胃肠道不适、肝肾损伤风险等问题。非他汀类药物可用于治疗混合性血脂异常和他汀类药物不耐受的患者，但即使他汀类药物已达最大耐受剂量，仍有部分患者无法实现指南推荐的低密度脂蛋白胆固醇目标[13]。其次，现有药物多以对症降脂为核心，仅能调控血脂水平，无法纠正高脂血症的根本病因（如肠道肠屏障受损、代谢稳态失衡），停药后血脂易反弹[14]。

4、酪酸梭菌的临床应用及机制机理

2024年，美国微生物科学院院士赵立平教授团队在《Cell》期刊上发表研究，提出一类能够产生丁酸的细菌是维持肠道健康的关键“基石功能群”，这类细菌的缺乏与多种疾病的发生密切相关[4]。酪酸梭菌能够产丁酸，是肠道基石菌的典型代表[15]。

4.1 酪酸梭菌的临床应用

酪酸梭菌是人体肠道内重要的产丁酸菌，其安全性已得到广泛验证，在相关代谢性疾病的临床干预中展现出明确的应用价值。

一项针对非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）合并血脂异常患者的随机对照试验显示，酪酸梭菌胶囊联合瑞舒伐他汀治疗后，观察组的TC、TG、FFA、ALT、AST、TNF-α和IL-6水平均显著低于单用瑞舒伐他汀的对照组（P<0.05）[16]。

劳雪莲等的研究证实，酪酸梭菌活菌片联合非诺贝特治疗高胆固醇代谢相关脂肪性肝病，能够有效改善患者的肝功能（降低ALT、AST、GGT及CAP水平）、优化脂代谢（降低TC、TG、LDL-C水平），同时调节肠道菌群并减轻炎症反应（降低hs-CRP、TNF-α水平），且安全性良好，不良反应发生率与对照组无显著差异[17]。

因此，酪酸梭菌在高脂血症的综合治疗中展现出重要的临床价值。

4.2 酪酸梭菌的作用机制

酪酸梭菌之所以能取得上述显著的临床疗效，主要源于其多靶点的作用机制，具体体现在以下几个方面：

4.2.1 构筑肠道屏障

肠屏障功能受损引发的“肠漏”是高脂血症发生发展的重要始动环节，酪酸梭菌可通过多途径修复并构筑完整的肠道屏障，阻断高脂血症的病理进展。酪酸梭菌的核心代谢产物丁酸，是结肠上皮细胞的首要能量来源。相关研究提示，丁酸可通过激活肠上皮细胞GPR109A受体，上调AMPK/PGC-1α信号通路，修复肠上皮细胞损伤，维持肠道紧密连接完整性，减少肠道通透性[6-7]。同时，酪酸梭菌可通过调节法尼醇X受体（FXR）信号通路，保护回肠屏障功能，进一步完善肠道屏障的防御作用[18]。完整的肠屏障可有效减少内毒素（如脂多糖LPS）的易位入血，阻断内毒素诱发的系统性炎症与脂质代谢紊乱，从源头遏制高脂血症的病理进展[19]。

4.2.2 调节肠道菌群平衡

肠道菌群失调是高脂血症的核心病理特征，主要表现为产丁酸有益菌丰度降低，促炎菌、条件致病菌丰度升高[5]。酪酸梭菌作为肠道基石功能群的核心菌种，可通过定植与代谢作用，重塑高脂血症状态下失衡的肠道菌群结构[20]。研究证实，酪酸梭菌干预可显著增加高脂血症模型动物肠道内有益菌的丰度，抑制脱硫弧菌属、肠杆菌科等有害菌的过度生长，纠正高脂饮食诱导的菌群结构紊乱[21]。同时，酪酸梭菌可通过提升肠道内SCFAs水平，为其他有益共生菌提供营养与生长环境，增强肠道菌群的稳定性，形成良性的微生态循环，恢复肠道菌群的正常代谢功能[22]。

4.2.3 调控免疫

酪酸梭菌可通过多靶点调控宿主固有免疫与适应性免疫应答，维持肠道及全身免疫稳态，进而改善高脂血症相关的免疫紊乱。其代谢产物丁酸作为组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，可显著上调肠道及外周血中调节性T细胞（Tregs）的数量与功能，抑制过度活化的免疫应答，维持机体免疫耐受[23]。同时，酪酸梭菌可通过激活SCFAs-G蛋白偶联受体（GPCRs）通路，调控巨噬细胞、树突状细胞等固有免疫细胞的活化，减少促炎细胞因子的释放，纠正高脂血症状态下的免疫失衡[24-25]。此外，前沿研究证实，酪酸梭菌可增加脂肪组织驻留Tregs细胞的频率，抑制脂肪组织的免疫紊乱与异常增生，进一步改善全身代谢状态[26]。

4.2.4 抑制炎症

慢性低度炎症是高脂血症发生发展的核心推手，与胰岛素抵抗、脂质代谢紊乱相互促进，形成恶性循环。酪酸梭菌具有显著的抗炎作用，可多途径抑制高脂血症相关的肠道及系统性炎症。一方面，酪酸梭菌通过修复肠屏障，减少LPS入血，抑制TLR4/NF-κB促炎通路的激活，从源头减少炎症信号的触发[8]。另一方面，其代谢产物丁酸可通过抑制HDAC活性，下调NF-κB等促炎通路的活性，减少肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）等促炎细胞因子的分泌，缓解肠道及全身的慢性低度炎症[27]。通过抑制炎症反应，酪酸梭菌可有效改善胰岛素抵抗，阻断炎症与脂质代谢紊乱的恶性循环，延缓高脂血症的病理进展[28]。

4.2.5 多通路调节脂质代谢

多通路调控宿主脂质代谢，是酪酸梭菌发挥降脂作用的核心机制。首先，酪酸梭菌可激活肝脏PPARγ-LXRα-ABCA1信号通路，该通路是脂质代谢的核心调控通路，其中PPARγ与LXRα是调节脂质代谢的关键核受体，ABCA1则参与胆固醇逆向转运，促进细胞内胆固醇外流[29]。相关研究也表明，激活该通路可显著抑制肝脏胆固醇合成，促进胆固醇外排与逆向转运，从而降低血清TC、LDL-C水平[30]。

其次，酪酸梭菌可通过调控胆汁酸代谢与FXR信号通路调节脂质代谢。肠道菌群在胆汁酸的肠肝循环中发挥核心作用，酪酸梭菌可通过调节肠道FXR信号通路，改变胆汁酸谱，促进胆固醇向胆汁酸的转化与粪便排出，抑制肝脏脂质合成[18][31]。

此外，酪酸梭菌的代谢产物丁酸可通过激活GPCRs通路，调控宿主能量代谢，抑制脂肪组织的脂肪形成与脂质堆积，同时促进脂肪酸β氧化，减少脂质蓄积[10]。

5、总结

酪酸梭菌作为肠道基石菌的典型代表，通过构筑肠道屏障、调节菌群平衡、调控免疫稳态、抑制慢性炎症及多通路调节脂质代谢等机制，在高脂血症的防治中展现出独特的综合优势。临床研究证实，酪酸梭菌联合他汀类或贝特类药物可显著改善血脂水平、肝功能及炎症状态，且安全性良好。值得关注的是，医用微生态制品开发国家地方联合工程研究中心崔云龙教授团队在国家863计划的支持下，成功攻克高活性菌株选育、高密度发酵、三层微囊化制剂工艺等技术难关，自主创研的酪酸梭菌CGMCC0313-1菌株获中美双发明专利授权（CN01129258.X，US 8092793等），酪酸梭菌活菌制剂已实现产业化，该制剂已被国家药品监督管理局批准为绿标OTC产品，是成熟、安全、有效的药准字药品[32][33]。综上，酪酸梭菌不仅为高脂血症的病因干预提供了新策略，也为微生态制剂的临床转化与产业化发展奠定了坚实基础。

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